Tenofovir

Strukturformel
Allgemeines
FreinameTenofovir
Andere Namen

(R)-[2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methylphosphonsäure (IUPAC)

SummenformelC9H14N5O4P
Kurzbeschreibung

Kristalle[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer)604-571-2
ECHA-InfoCard100.129.993
PubChem464205
ChemSpider408154
DrugBankDB14126
WikidataQ155954
Arzneistoffangaben
ATC-Code

J05AF07, J05AF13

Wirkstoffklasse

Virostatika

Wirkmechanismus

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

Eigenschaften
Molare Masse287,21 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

279 °C[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tenofovir ist ein Virostatikum, das als Arzneistoff in der Behandlung von HIV-1-Infektionen und Hepatitis B verwendet wird. Tenofovir gehört zur Gruppe der nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NtRTI), die klinisch wie die nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) eingesetzt werden.

Chemisch handelt es sich um ein Nukleotid-Analogon, das aufgrund seiner strukturellen Verwandtschaft mit dem natürlichen Substrat an dessen Stelle in die Virus-DNA eingebaut wird und in der Folge die Vermehrung der Viren hemmt. Die Endung -fovir charakterisiert die Substanz als antiviral wirksames Derivat der Phosphonsäure.[3] Entdecker des Wirkstoffes sind Antonín Holý und Erik De Clercq.

Tenofovir-Prodrugs

Tenofovir kommt in Form von Prodrugs wie etwa Tenofovirdisoproxil[4] (TDF, Bis(isopropoxycarbonyloxy)methoxyester des Tenofovirs) oder Tenofoviralafenamid[5] (TAF, (S)-P-[(2S)-1-Oxo-1-(propan-2-yloxy)propan-2-yl]amid und P-Phenylester des Tenofovirs) zur Anwendung:

  • Darstellung des „Resorptionsester“-Prodrug-Konzepts für Tenofovir: Beim Tenofovir­disoproxil ist das modifizierte Adenosin-Nukleotid an der Phosphonat­gruppe mit zwei Alkoxy­carbon­säuren (Isopropyl­oxycarbonyl­oxy­methansäure, türkis) verestert.
  • Darstellung des „ProTide“-Prodrug-Konzepts für Tenofovir: Beim Tenofovir­alafenamid ist das modifizierte Adenosin-Nukleotid an der Phosphonat­gruppe mit einem Aryl­substituenten (Phenyl­gruppe, rosa) und einem Aminosäure­ester [(1-Methyl­ethyl)-L-alaninat, orange und grün] maskiert.

Eine weitere Prodrug-Form ist Tenofovirexalidex.[6]

Pharmazeutisch verwendet werden wasserlösliche Salze beispielsweise der Fumarsäure wie das Tenofovirdisoproxilfumarat[7], Tenofoviralafenamidfumarat[8] oder Tenofoviralafenamidhemifumarat[9].

Anwendung als Arzneimittel

Als Einzelsubstanz

Tenofovir wurde 2001 in den USA und 2002 in der EU in Form des Tenofovirdisoproxilfumarats als Filmtablette zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen zugelassen, wobei es stets in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden ist. 2008 wurde die Indikation erweitert um die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit einer kompensierten Lebererkrankung, wenn diese mit bestimmten Befunden, wie etwa erhöhten Alanin-Aminotransferase-Serumwerten, aktiver Leberentzündung bzw. Leberfibrose und nachgewiesener aktiver Virusreplikation einhergeht.

2010 wurde eine Studie bekannt, in der die Wirksamkeit von Tenofovir bei der HIV-Prophylaxe von Frauen untersucht wurde. Die Verabreichung des Wirkstoffs als Vaginalcreme konnte demzufolge das Risiko einer HIV-Infizierung beim Geschlechtsverkehr um 39 % reduzieren.[10] Allerdings wurde in einer späteren Studie der US-amerikanischen National Institutes of Health gezeigt, dass das Präparat als Vaginalcreme wirkungslos ist.[11]

Kombination mit Emtricitabin

2012 hat die Food and Drug Administration eine Kombination der Wirkstoffe Tenofovir (300 mg) und Emtricitabin (200 mg) in Tablettenform zur Präexpositionsprophylaxe zugelassen (TDF/FTC).[12] Studien der Family Health International (FHI) deuten aber darauf hin, dass auch diese Darreichungsform nur das Infektionsrisiko bei Männern senkt, nicht jedoch bei Frauen.[13] Am 22. August 2016 hat die Europäische Kommission unter Auflagen die Zulassung für Tenofovir in Kombination mit Emtricitabin unter dem Markennamen Truvada zur Präexpositionsprophylaxe erteilt.[14]

Wirkungsmechanismus

Nach Resorption entsteht aus Tenofovirdisoproxil das mit Adenosinmonophosphat strukturell verwandte Nukleotid-Analogon Tenofovir, das in Virus-befallenen Zellen zum aktiven Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. Dieses konkurriert in der Nukleinsäuresynthese mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosintriphosphat und inaktiviert für die Reproduktion wichtige virale Enzyme wie die Reverse Transkriptase des HI-Virus bzw. die DNA-Polymerase des Hepatitis-B-Virus („Suizid-Inhibition“). In die DNA eingebaute Nukleotide verhindern außerdem durch ihre chemische Struktur die Anknüpfung weiterer Nukleotide und es kommt zum Kettenabbruch.[15][16]

Tenofoviralafenamid ist im Plasma stabiler als Tenofovirdisoproxil und wird hauptsächlich erst in den Virus-infizierten Zellen über eine Tenofovir-Alanin-Zwischenstufe hydrolysiert zum Tenofovir wie oben beschrieben. Dadurch werden die Selektivität des Wirkstoffes und infolgedessen die intrazellulären Konzentrationen erhöht.[17] Unerwünschten Wirkungen an Nieren und Knochen (Proteinurie, Knochenmineralisierung) treten vermindert auf.

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir beträgt nach nüchterner Einnahme etwa 25 % und erhöht sich mit Nahrungsaufnahmen auf 40 %. Die Plasmaproteinbindung ist gering. Das Potential für Cytochrom P450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln wird als gering eingeschätzt.[16] Tenofovir wird größtenteils unverändert renal sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die terminale Plasmahalbwertszeit liegt bei 12–18 Stunden.[15][16]

Nebenwirkungen und Anwendungsbeschränkungen

Es liegen keine Daten vor über die Anwendung bei Personen unter 18 Jahren oder bei Patienten über 65 Jahren. Vorsicht ist bei der Therapie niereninsuffizienter Patienten geboten.

Bei Einnahme TDF-haltiger ARTs während einer Schwangerschaft ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.[18] Daten zu Knochendichte und -metabolismus bei exponierten Kindern sind uneinheitlich. Bei TAF-haltigen ARTs beträgt die Fehlbildungrate 4,87 %. Zu TAF liegen bisher nur begrenzt Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor, weswegen TDF bevorzugt werden sollte.

Insgesamt soll bei supprimierter mütterlicher Viruslast (<50 Kopien/ml) die Entscheidung über das Stillen unter Abwägung von Nutzen und Risiken in einem partizipativen Prozess getroffen werden – bei höherer Viruslast wird ein Stillverzicht empfohlen.[18]

Frühe Nutzenbewertung

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Seit 2012 hat Tenofovir in unterschiedlichen Kombinationen sowie als Monopräparat zahlreiche frühe Nutzenbewertungen durchlaufen, überwiegend für die Indikation HIV-Infektion, aber auch für die Behandlung einer chronischen Hepatitis B.[19] Die zweckmäßige Vergleichstherapie hing dabei häufig vom Alter der Betroffenen (Kinder, Jugendliche, Erwachsene) sowie von einer möglichen antiretroviralen Vorbehandlung ab. Gemäß einem G-BA-Beschluss von 2012 gibt es für die Kombination Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxil (Handelsname Eviplera) zur Behandlung antiretroviral nicht vorbehandelter Erwachsener mit einer Viruslast von ≤ 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml einen Beleg für einen geringen Zusatznutzen gegenüber Efavirenz in Kombination mit zwei Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Tenofovir plus Emtricitabin oder Abacavir plus Lamivudin).[20]

Für alle anderen Kombinationen, Indikationsgebiete und Vergleiche ist ein Zusatznutzen in den frühen Nutzenbewertungen bis einschließlich 2019 nicht belegt.[21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35]

Handelsnamen

Monopräparate

  • Tenofovirdisoproxil: Viread (D, A, CH), Generika
  • Tenofoviralafenamid: Vemlidy (EU, CH)

Kombinationspräparate

  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin: Truvada (EU, CH), Generika
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Efavirenz: Atripla (EU, CH), Generika
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Rilpivirin: Eviplera (EU, CH)
  • Tenofovirdisoproxil + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat: Stribild (EU, CH)
  • Tenofovirdisoproxil + Doravirin + Lamivudin: Delstrigo
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat: Genvoya (EU, CH)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin: Descovy (EU, CH)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin + Rilpirivin: Odefsey (EU)
  • Tenofoviralafenamid + Emtricitabin + Cobicistat + Darunavir: Symtuza
  • Tenofoviralafenamid + Bictegravir + Emtricitabin: Biktarvy (EU, CH)

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ a b The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN Tenofovir.
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances. (PDF; 802 kB) „Stem-Book“ der WHO, 2011.
  4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofovirdisoproxil: CAS-Nummer: 201341-05-1, EG-Nummer: 606-442-6, ECHA-InfoCard: 100.114.051, PubChem: 5481350, ChemSpider: 4587262, DrugBank: DB00300, Wikidata: Q27132753.
  5. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofoviralafenamid: CAS-Nummer: 379270-37-8, PubChem: 9574768, ChemSpider: 7849225, DrugBank: DB09299, Wikidata: Q22075912.
  6. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofovirexalidex: CAS-Nummer: 911208-73-6, PubChem: 23628250, ChemSpider: 23336649, DrugBank: DB14925, Wikidata: Q27282054.
  7. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofovirdisoproxilfumarat: CAS-Nummer: 202138-50-9, EG-Nummer: 687-766-5, ECHA-InfoCard: 100.213.968, PubChem: 6398764, ChemSpider: 4911265, DrugBank: DBSALT000172, Wikidata: Q27132754.
  8. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofoviralafenamidfumarat: CAS-Nummer: 379270-38-9, EG-Nummer: 695-673-6, ECHA-InfoCard: 100.224.335, PubChem: 68516365, ChemSpider: 8005737, Wikidata: Q90688469.
  9. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tenofoviralafenamidhemifumarat: CAS-Nummer: 1392275-56-7, EG-Nummer: 805-448-8, ECHA-InfoCard: 100.232.257, PubChem: 71492247, ChemSpider: 29398961, DrugBank: DBSALT002533, Wikidata: Q27162911.
  10. ↑ Q. Abdool Karim, S. S. Abdool Karim u. a.: Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. In: Science. Band 329, Nummer 5996, September 2010, S. 1168–1174; doi:10.1126/science.1193748. PMID 20643915. PMC 3001187 (freier Volltext).
  11. ↑ NIH Discontinues Tenofovir Vaginal Gel in ‘VOICE’ HIV Prevention Study. NIH-News, 25. November 2011.
  12. ↑ CDC Statement on FDA Approval of Drug for HIV Prevention. In: CDC. 16. Juli 2012, abgerufen am 8. November 2023 (englisch).
  13. ↑ Truvada: HIV-Präventionsstudie gestoppt. In: Deutsches Ärzteblatt. 19. April 2011, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 4. März 2016; abgerufen am 10. Oktober 2019.
  14. ↑ hivandmore.de
  15. ↑ a b Ernst Mutschler, Gerd Geisslinger, Heyo K. Kroemer, Peter Ruth, Monika Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X.
  16. ↑ a b c Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Viread. EMA
  17. ↑ P.J. Ruane et al.: Antiviral activity, safety, and pharmacokinetics/pharmacodynamics of tenofovir alafenamide as 10-day monotherapy in HIV-1-positive adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Aug 1;63(4):449-55. doi:10.1097/QAI.0b013e3182965d45.
  18. ↑ a b Deutsch-Österreichische Leitlinie zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV exponierten Neugeborenen. (PDF) S2k-Leitlinie. Deutsche AIDS-Gesellschaft, September 2020, abgerufen am 6. November 2023.
  19. ↑ Projekte (17). Suche nach Tenofovir auf der IQWiG-Website; abgerufen am 25. März 2020.
  20. ↑ Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovirdisoproxil. g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020
  21. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  22. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  23. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  24. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  25. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  26. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Tenofoviralafenamid - 2018 durch neuen Beschluss ersetzt. g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  27. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Darunavir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  28. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (neues Anwendungsgebiet: HIV-Infektion, 6 bis < 12 Jahre). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  29. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  30. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Tenofoviralafenamid (Neubewertung nach Fristablauf: Chronische Hepatitis B, ≥ 12 Jahre). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  31. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  32. ↑ Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil. g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  33. ↑ Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil (neues Anwendungsgebiet). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  34. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (neues Anwendungsgebiet: HIV-Infektion, 12 bis < 18 Jahre). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.
  35. ↑ Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (HIV-Infektion). g-ba.de; abgerufen am 25. März 2020.

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Autor/Urheber: Benff, Lizenz: CC BY-SA 4.0
'Resorption ester' prodrug concept for tenofovir: in tenofovir disoproxil, the modified adenosine nucleotide is esterified at the phosphonate group with two alkoxycarboxylic acids (isopropyloxycarbonyloxymethanoic acid, turquoise).
Tenofoviralafenamid.svg
Autor/Urheber: Benff, Lizenz: CC BY-SA 4.0
'ProTide' prodrug concept for tenofovir: in tenofovir alafenamide, the modified adenosine nucleotide is masked at the phosphonate group with an aryl substituent (phenyl group, pink) and an amino acid ester [(1 methyl ethyl)-L-alaninate, orange and green].
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