Lamivudin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Lamivudin
Andere Namen	(–)-2'-Desoxy-3'-thiacytidin 3TC (–)-4-Amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-on
Summenformel	C8H11N3O3S
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, polymorphes Pulver[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 134678-17-4 EG-Nummer (Listennummer) 603-844-3 ECHA-InfoCard 100.132.250 PubChem 60825 ChemSpider 54812 DrugBank DB00709 Wikidata Q422631
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J05AF05
Wirkstoffklasse	Virustatikum, nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Wirkmechanismus	Kompetitive Hemmung der reversen Transkriptase
Eigenschaften
Molare Masse	229,257 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	160–162 °C[2]
Löslichkeit	löslich in Wasser (70 mg·ml−1)[2] wenig löslich in Methanol, schwer löslich in Ethanol[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3] Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338[3]
Toxikologische Daten	> 2000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Lamivudin, kurz 3TC (Handelsnamen: Epivir, Zeffix; Hersteller: GlaxoSmithKline) ist ein Arzneistoff zur Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten im Rahmen einer antiretroviralen Therapie (HAART) und der chronischen HBV-Infektion.

Es ist ein chemisches Analogon des Nukleosids Cytidin und zählt zur Gruppe der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI).

Geschichte

Lamivudin ist seit 1995 in Deutschland zugelassen. In der Fixkombination Kivexa mit Abacavir (ABC) ist es der derzeit zweithäufigste NRTI-Backbone einer HIV-Therapie nach Truvada (Tenofovir plus Emtricitabin).

Pharmakologie

Lamivudin wird intrazellulär in ein 5'-Triphosphat umgewandelt. So kann es, wie andere Nukleosid-Analoga, in die virale DNA eingebaut werden und führt zum Abbruch der DNA-Synthese.^[4]

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Lamivudin nach peroraler Gabe beträgt etwa 80 %. Die maximalen Serumkonzentrationen liegen nach üblicher Dosierung (2-mal täglich 2 mg/kg Körpergewicht) bei 1,5 bis 1,9 mg/l. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht signifikant. Das Verteilungsvolumen wird mit 1,3 l/kg Körpergewicht angegeben. Der Arzneistoff wird mit einer Halbwertzeit von 5 bis 7 Stunden überwiegend unverändert renal eliminiert. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering. Bei renaler Insuffizienz (Clearance < 50 ml/min) wird eine Dosis von 150 mg nur alle 24 Stunden verabreicht; falls die Nierenfunktion in höherem Maße eingeschränkt ist, soll die Einzeldosis zunächst halbiert und dann entsprechend der individuellen Situation weiter angepasst werden.^[4]

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die möglicherweise im Zusammenhang mit der Behandlung auftreten, sind:^[5]

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Husten, nasale Symptome, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschlag, Alopezie, Arthralgien, Muskelbeschwerden, Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber

Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme

Selten: Pankreatitis, Erhöhung der Serumamylase, Hepatitis, Angioödem, Rhabdomyolyse

Sehr selten: Erythroblastopenie, Laktatazidose, Periphere Neuropathie

Resistenzen

HI-Viren entwickeln bei Monotherapie relativ leicht Resistenzen gegen Lamivudin: Eine einzige Mutation im Erbgut (M184V oder M184I) genügt, um HIV gegen Lamivudin hochgradig resistent werden zu lassen. Daher muss Lamivudin zur HIV-Therapie grundsätzlich in Kombination mit mindestens einem anderen antiretroviralen Arzneistoffen gegeben werden.

Darreichungsformen

Lamivudin wird peroral verabreicht: etwa in Form von Tabletten zu 100 mg, 150 mg oder 300 mg sowie einer Lösung zum Einnehmen. Ferner gibt es fixe Kombinationen mit Zidovudin oder Abacavir.

Synthese

Für die Herstellung von Lamivudin sind mehrere Synthesevarianten bekannt.^[6] Ein Syntheseweg startet mit der Umsetzung von Benzoyloxyacetaldehyd mit Mercaptoacetaldehyddimethylacetal, wobei die Oxathiolansubstruktur gebildet wird. Im zweiten Schritt erfolgt in einer nucleophilen Substitution die Umsetzung mit Cytosin. Nach einer sauren Hydrolyse wird das Racemat der Wirkstoffstruktur erhalten. Im letzten Schritt führt eine Racematspaltung zum gewünschten Stereoisomer.^[6]

Alternative Synthesen starten von Mercaptoweinsäure, Glyoxylsäure oder Mercaptoessigsäure.^[6]

Physikalische Eigenschaften

Lamivudin zeigt ein ausgeprägtes polymorphes Verhalten. Es sind drei verschiedene polymorphe Formen bekannt, wobei bei zwei Formen jeweils eine Tief- und Hochtemperaturform beschrieben werden.^[7] Die drei Formen können mit einem unterschiedlichen Kristallhabitus durch Kristallisation aus verschiedenen Lösungsmitteln hergestellt werden. Die Form I_L resultiert als lange Nadeln aus Lösungsmitteln wie Wasser, Methanol und 1,4-Dioxan, Form II als prismatische Kristalle aus Ethylacetat, Acetonitril, Isopropanol und Toluol und Form III_L als feine Nadeln aus n-Heptan, 1-Butanol und Chloroform. Die thermodynamisch stabile und kommerziell verwendete Form II schmilzt bei 178,6 °C mit einer Schmelzenthalpie von 20,84 kJ·mol⁻¹ bzw. 90,9 J·g⁻¹.^[7] Form I_L wandelt sich bei 117,5 °C mit einer Umwandlungsenthalpie von −4,49 kJ·mol⁻¹ bzw. −19,6 J·g⁻¹ in die Form I_H um, die bei 178,2 °C mit einer Schmelzenthalpie von 25,20 kJ·mol⁻¹ bzw. 109,9 J·g⁻¹ schmilzt. Analog wird für die Form III_L bei 114,3 °C mit einer Umwandlungsenthalpie von −3,19 kJ·mol⁻¹ bzw. −13,9 J·g⁻¹ eine Umwandlung in die Form III_H beobachtet, die bei 173,8 °C mit einer Schmelzenthalpie von 10,02 kJ·mol⁻¹ bzw. 43,7 J·g⁻¹ schmilzt. Aus der Irreversibilität der Phasenübergänge von Form I_L zu Form I_H wie auch von Form III_L zu Form III_H kann auf ein monotropes Verhältnis zwischen den Formen geschlossen werden. Untersuchungen zur Löslichkeit und Lösungsenthalpie identifizieren die Form II als die thermodynamisch stabile Form bei Raumtemperatur. Alle fünf Spezies können anhand ihrer Pulverdiffraktogramme unterschieden werden.^[7]

Handelsnamen

Monopräparate
3TC (CH), Epivir (D, A), Zeffix (D, CH),

Kombinationspräparate
Combivir (D, A, CH), Kivexa (D, A, CH), Trizivir (D, CH), Dovato (D)

Weblinks

• Kapitel 7: Antiretrovirale und wichtige Medikamente. In: HIV-Buch 2011. Das Buch zu HIV und AIDS.
• Kapitel 6.2: Substanzklassen, Medikamentenübersicht. In: HIV-Buch 2011. Das Buch zu HIV und AIDS.
• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu Zeffix auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Eintrag Lamivudine CRS beim Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM), abgerufen am 26. Februar 2009.
2. ↑ ^{a b} Eintrag zu Lamivudine in der DrugBank der University of Alberta, abgerufen am 7. Juni 2021.
3. ↑ ^{a b} Datenblatt Lamivudine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. April 2011 (PDF).
4. ↑ ^{a b} Lamivudin. In: Zeitschrift für Chemotherapie, Heft 6, 1996.
5. ↑ ViiV Healthcare Fachinformation Epivir. GSK, Februar 2019; abgerufen am 10. April 2019.
6. ↑ ^{a b c} A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 978-1-58890-031-9.
7. ↑ ^{a b c} Renu Chadha; Poonam Arora; Swati Bhandari: Polymorphic Forms of Lamivudine: Characterization, Estimation of Transition Temperature, and Stability Studies by Thermodynamic and Spectroscopic Studies in International Scholarly Research Network, ISRN Thermodynamics 2012, Article ID 671027, doi:10.5402/2012/671027.

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