Pentobarbital

Strukturformel
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Pentobarbital
Andere Namen	(±)-5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure (±)-5-Ethyl-5-(pent-2-yl)-1,3-diazinan-2,4,6-trion (RS)-5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure (RS)-5-Ethyl-5-(pent-2-yl)-1,3-diazinan-2,4,6-trion rac-5-Ethyl-5-(1-methylbutyl)-barbitursäure rac-5-Ethyl-5-(pent-2-yl)-1,3-diazinan-2,4,6-trion
Summenformel	C11H18N2O3
Kurzbeschreibung	farbloses bis weißes, kristallines Pulver[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 76-74-4 57-33-0 (Pentobarbital-Natrium)[2] EG-Nummer 200-983-8 ECHA-InfoCard 100.000.895 PubChem 4737 DrugBank DB00312 Wikidata Q409632
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N05CA01
Wirkstoffklasse	Barbiturat, Ganglienblocker
Eigenschaften
Molare Masse	226,27 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	133 °C[1]
pKS-Wert	8,11 (25 °C)[3]
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser (679 mg·l−1 bei 25 °C)[3] leicht löslich in absolutem Ethanol, sehr leicht löslich in Aceton und Methanol[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​336​‐​361d P: 201​‐​202​‐​261​‐​264​‐​270​‐​301+310[4]
Toxikologische Daten	125 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Pentobarbital, als Natriumsalz Natrium-Pentobarbital (auch Pentobarbital-Natrium), ist ein mittellang wirkendes Barbiturat (Derivat der Barbitursäure). Es wurde in der Humanmedizin als Schlafmittel verwendet und wird nach wie vor in der Tiermedizin zum Einschläfern eingesetzt.

Geschichte

Im Jahr 1915 meldete die Firma Bayer das Patent für diese Substanz an.^[5] Sie wurde unter den Namen Embutal und Nembutal gehandelt. Das Mittel wurde zunächst oral als Hypnotikum verabreicht. J. S. Lundy (Mayo-Klinik) setzte sich 1931 für die Verwendung als intravenöses Schlafmittel ein.^[6]

Gewinnung und Darstellung

Pentobarbital ist ein in der Natur nicht vorkommendes synthetisch hergestelltes Derivat der Barbitursäure, das durch Reaktion von Harnstoff mit einem entsprechend alkylierten Diethylmalonat, in diesem Fall 2-Ethyl-2-(1-methyl-butyl)-malonsäurediethylester, hergestellt werden kann:

Pentobarbital gehört aufgrund des am C2-Atom gebundenen Sauerstoffs zu den Oxybarbituraten, sein Thio-Analogon ist Thiopental. Pentobarbital entsteht im Körper auch als Abbauprodukt von Thiopental.

Eigenschaften

Physikalische Eigenschaften

Pentobarbital selbst ist nur schwach wasserlöslich; das üblicherweise verwendete Salz Natrium-Pentobarbital ist sehr gut wasserlöslich. Pentobarbital ist leicht löslich in absolutem Ethanol und sehr leicht löslich in Aceton und Methanol.^[1]

Stereochemie

Pentobarbital besitzt ein optisch aktives Zentrum, das heißt, es gibt eine (R)-Form und eine (S)-Form, die sich spiegelbildlich zueinander verhalten. Der Drehwinkel für die Ebene des polarisierten Lichtes (Natrium_D-Lampe) der (S)-Form beträgt dabei α²⁰ = −13,19°, die der (R)-Form α²⁰ = +13,13°. Natrium-Pentobarbital besitzt zwei stereogene Zentren, es existieren vier Stereoisomere. Diese unterliegen zusätzlich der Tautomerie (durch Prototropie des Amid-Wasserstoffs). Bei seiner Synthese allerdings wird Pentobarbital zunächst stets als Racemat, also 1:1-Gemisch beider Enantiomere, erhalten. Die Bedeutung der Enantiomerenreinheit synthetisch hergestellter Wirkstoffe jedoch ist inzwischen ein wichtiges Kriterium bei Arzneimittelprüfungen geworden, da die beiden Enantiomere eines chiralen Arzneistoffes fast immer eine unterschiedliche Pharmakologie und Pharmakokinetik zeigen, was früher aus Unkenntnis über stereochemische Zusammenhänge oft ignoriert wurde.^[7]

Polymorphie

Pentobarbital weist zwei Polymorphe auf; die Form I (Schmelzpunkt: 115 °C) kann beim Erhitzen auf 110 °C in die höher schmelzende Form II übergehen.^[8] Beide Formen unterscheiden sich signifikant in der oralen Bioverfügbarkeit. Die Form I weist eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit auf als die Form II.^[9]

Sicherheitshinweise

Pentobarbital wirkt bei Dosierung im Milligramm-Bereich als Hypnotikum (Schlafmittel), in höheren Dosen kann es tödlich wirken. Die letale Dosis für Menschen liegt im Bereich von einigen Gramm, abhängig vom Körpergewicht.

Wirkmechanismus

Pentobarbital behindert als Vertreter der Barbiturate die Freisetzung von Acetylcholin, Noradrenalin und Glutamat im Körper. Es geht eine Interaktion mit GABA-Rezeptoren ein. In niedriger Dosis verlängert der Arzneistoff die Bindung der γ-Aminobuttersäure (GABA). Bei höherer Dosierung kommt es zu einer stärkeren neuronalen Chloridleitfähigkeit, wodurch die Membran hyperpolarisiert und es schließlich zu einer Reduktion der neuronalen Erregbarkeit kommt. Bei Überdosierung kommt es dann zu einer Abflachung der Atmung, der sogenannten Atemdepression, die durch Beeinträchtigung des Atemzentrums im Gehirn ausgelöst wird.^[10]

Analytik

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Pentobarbital gelingt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie.^[11][12]

Verwendung

In der Humanmedizin

Früher wurde Pentobarbital, ähnlich wie beispielsweise Heptabarbital, Cyclobarbital und Aprobarbital, als Durchschlafmittel verwendet. Die mittlere Dosis lag für Erwachsene zwischen 100 und 200 mg. Die Substanz kann zu psychischer und körperlicher Abhängigkeit führen. Beim plötzlichen Absetzen des Medikamentes kann es vor allem bei höheren Dosierungen – ähnlich wie beim Alkoholismus – zu einem Delirium tremens kommen. Barbituratabhängige müssen einen langsamen Entzug durchmachen, da ein abrupter Entzug zu epileptischen Anfällen und Kollapszuständen führen kann. Bei einer Überdosis lähmt Pentobarbital das Atemzentrum und führt zum Tod durch Sauerstoffunterversorgung des Gehirns.

Heute wird Pentobarbital nicht mehr als Schlafmittel eingesetzt. Aufgrund der beschriebenen Risiken und Nebenwirkungen wird es in der Humanmedizin nur noch nach strenger Indikationsstellung und Ausschöpfen anderer Maßnahmen im Bereich der Behandlung und Anfallsprophylaxe von epileptischen Anfällen angewandt.

Als Tötungsmittel

Einschläfern von Tieren

In der Veterinärmedizin wird Pentobarbital durch intravenöse oder intraperitoneale Injektion zum schmerzlosen und sicheren Einschläfern von Klein- und Großtieren verwandt, wobei das wasserlösliche Natriumsalz (Pentobarbital-Natrium) zum Einsatz kommt. Die Tiere fallen schnell in einen tiefen Schlaf, der bei Gleichwarmen rasch, schmerz- und reflexlos und ohne deutliche Exzitationen in den Tod durch Herz- und Atemstillstand übergeht.

Pentobarbital darf in der Schweiz nicht bei Tieren eingesetzt werden, die zur Gewinnung von Lebensmitteln dienen. In der EU dürfen der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere nicht mit Pentobarbital behandelt werden; das Fleisch mit Pentobarbital euthanasierter Tiere darf nicht zum Konsum freigegeben werden.^[13]

Hilfsmittel bei Sterbehilfe und Suizid

Von einigen Sterbehilfeorganisationen, wie z. B. Exit oder Dignitas, wird Pentobarbital verwendet, um mit einer Überdosis eine tödliche Barbituratintoxikation herbeizuführen. In der Schweiz kann dieses Mittel prinzipiell von jedem Arzt verschrieben werden, doch nur sehr wenige Apotheken waren 2016 bereit, dieses zu beschaffen – obwohl die Kantonsapotheker dazu Richtlinien erlassen haben.^[14] Ein Schweizer Apotheker berichtete 2022, dass Pentobarbital bei der Suizidbegleitung sowohl oral als auch intravenös verabreicht wird und dass inzwischen eine Dosis von 15 g Pentobarbital benutzt wird, da bei niedrigeren Dosen in einigen Fällen der Tod erst nach bis zu zehnstündigem Koma eintrat.^[15]

In Deutschland war die Verschreibung eines Mittels zum Zweck des Suizids bis zum gegenteiligen Urteil des Bundesverfassungsgerichts am 26. Februar 2020 untersagt.^[16] Zuvor urteilte das Bundesverwaltungsgericht im März 2017, dass für schwer und unheilbar Kranke in Extremfällen Ausnahmen gemacht werden müssen.^[17][18] Auch nach dem Urteil des Bundesverfassungsgerichts lehnte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte auf Anweisung des damaligen Gesundheitsministers Jens Spahn (CDU) alle Bezugsanträge ab. Im Februar 2022 lehnte das Oberverwaltungsgericht für das Land Nordrhein-Westfalen die Klagen dreier schwerkranker Menschen, die beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Zugang zu Pentobarbital beantragt hatten, mit dem Hinweis ab, es gebe auch andere Wege, das Recht auf selbstbestimmtes Sterben zu realisieren.^[19] Im November 2023 folgte eine entsprechende Entscheidung des Bundesverwaltungsgerichts.^[20]

Hinrichtungen in den USA

Da der US-amerikanische Konzern Hospira im Herbst 2010 Lieferschwierigkeiten für das bisher bei Hinrichtungen durch die Giftspritze benutzte Thiopental meldete und im Januar 2011 Produktion und Vertrieb komplett einstellte,^[21] waren die US-Bundesstaaten, die die Todesstrafe anwendeten, gezwungen, andere Mittel einzusetzen.

Am 16. Dezember 2010 wurde Pentobarbital in den USA erstmals zur Vollstreckung der Todesstrafe verwandt, als der verurteilte John David Duty in Oklahoma mit einer Kombination von drei Medikamenten (Pentobarbital, Vecuroniumbromid, Kaliumchlorid) hingerichtet wurde.^[22][23] Bei der Hinrichtung von Johnnie Roy Baston in Ohio am 10. März 2011 kam Pentobarbital erstmals als alleiniges Mittel zum Einsatz.^[24]

Der einzige Hersteller des Medikaments, die dänische Firma Lundbeck, erlaubt die Nutzung zur Exekution nicht.^[25] Es wird vermutet, dass US-amerikanische Behörden die Eigenherstellung bei sogenannten compounding pharmacies in Auftrag geben.^[26]

Gegenwärtig (Stand: Oktober 2022) wird Pentobarbital von neun Bundesstaaten (Arizona, Georgia, Idaho, Kentucky, Louisiana, Missouri, North Carolina, South Dakota (als Alternative), Texas) sowie von der Bundesregierung als alleiniges Präparat und von fünf Bundesstaaten (Indiana, Montana, Oregon, Pennsylvania, South Dakota) in Kombination mit weiteren Medikamenten als Hinrichtungsmittel vorgesehen.^[27] Das Protokoll der Bundesregierung sieht eine intravenöse Injektion von zweimal 2,5 g Natrium-Pentobarbital vor.^[28] 2021 kam Pentobarbital bei sieben von elf Hinrichtungen zum Einsatz.^[29]

Handelsnamen

• Humanmedizin: Nembutal (USA)
• Tiermedizin: Eutha (D), Euthadorm (D), Euthanimal (D), Euthoxin (D), Exagon (D), Narcoren (D), Narkodorm (D), Release (D)^[30]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d} Eintrag zu Pentobarbital. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 12. November 2014.
2. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Pentobarbital-Natrium: CAS-Nummer: 57-33-0, EG-Nummer: 200-323-9, ECHA-InfoCard: 100.000.294, GESTIS-Stoffdatenbank: 100181, PubChem: 23676152, ChemSpider: 5762, Wikidata: Q27107638.
3. ↑ ^{a b c} Eintrag zu Pentobarbital in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 4737)
4. ↑ ^{a b} Datenblatt Pentobarbital bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. November 2021 (PDF).
5. ↑ Patent DE293163C: Verfahren zur Darstellung von Derivaten der Barbitursäure. Angemeldet am 12. Februar 1915, veröffentlicht am 15. Juli 1916, Anmelder: Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co.‌
6. ↑ H. Orth, I. Kis: Schmerzbekämpfung und Narkose. In: Franz Xaver Sailer, Friedrich Wilhelm Gierhake (Hrsg.): Chirurgie historisch gesehen. Anfang – Entwicklung – Differenzierung. Dustri-Verlag, Deisenhofen bei München 1973, ISBN 3-87185-021-7, S. 1–32, hier: S. 16.
7. ↑ E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Band 26, Nr. 6, November 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922. 
8. ↑ J. E. F. Reynolds, A. B. Prasad (Hrsg.): Martindale-The Extra Pharmacopoeia. 28. Auflage. The Pharmaceutical Press, London 1982, S. 810.
9. ↑ M. Draguet-Brughmans, R. Bouche, J. P. Flandre, A. Van den Bulcke: Polymorphism and bioavailability of pentobarbital. Band 54, Nr. 5, 1979, S. 140–145. 
10. ↑ https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/pentobarbital-ein-langwirksames-barbiturat-fast-nur-noch-fuer-tiere/ Pentobarbital - apotheke-adhoc.de
11. ↑ H. Tian, X. Zhou, C. Chen, Y. He, H. Yu, X. Zheng: Simultaneous Determination of Phenobarbital, Pentobarbital, Amobarbital and Secobarbital in Raw Milk via Liquid Chromatography with Electron Spray Ionization Tandem Mass Spectrometry. In: Korean J Food Sci Anim Resour., Band 37, Nr. 6, 2017, S. 847–854. PMID 29725206
12. ↑ X. Zhang, Z. Lin, J. Li, Z. Huang, Y. Rao, H. Liang, J. Yan, F. Zheng: Rapid determination of nine barbiturates in human whole blood by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: Drug Test Anal., Band 9, Nr. 4, Apr 2017, S. 588–595. PMID 27368111
13. ↑ W. Löscher, A. Richter, H. Potschka (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Begründet von W. Löscher, F. R. Ungemach und R. Kroker. Georg Thieme Verlag, 2014, S. 163 f.
14. ↑ Hans-Martin Grünig, Christian Robert / Kantonsapothekervereinigung: Positionspapier: Abgabe von Pentobarbital-Natrium zur Sterbehilfe. (PDF) Archiviert vom Original am 24. März 2016; abgerufen am 13. April 2018. 
15. ↑ Assistierter Suizid in der Schweiz - Sterben auf Wunsch. In: Wissenschaft im Brennpunkt. deutschlandfunk.de, 22. Mai 2022, abgerufen am 5. November 2022. 
16. ↑ Kolja Schwarz: Hilfe zum Suizid darf nicht verboten werden. In: tagesschau. 26. Februar 2020.
17. ↑ Ludwig A. Minelli: Es gibt noch Richter in Deutschland. hpd, 6. März 2017, abgerufen am 20. April 2018. 
18. ↑ Urteil vom 2. März 2017, BVerwG 3 C 19.15.
19. ↑ Kein Anspruch auf Gift vom Staat. In: FAZ.net. Abgerufen am 2. Februar 2022. 
20. ↑ Pressemitteilung Nr. 81/2023 | Bundesverwaltungsgericht. Abgerufen am 7. November 2023. 
21. ↑ Denis Nößler: Kein Gift für US-Todesspritzen: Deutschland sagt Nein. In: Ärzte Zeitung online. 24. Januar 2011, archiviert vom Original; abgerufen am 6. Oktober 2022. 
22. ↑ Häftling in USA mit Tier-Narkosemittel hingerichtet. Spiegel Online, 17. Dezember 2010.
23. ↑ Jeremy Mull: John David Duty. In: Office of the Clark County Prosecuting Attorney. Abgerufen am 6. Oktober 2022 (englisch). 
24. ↑ Johnnie Baston hingerichtet. In: Amnesty International. 11. März 2011, abgerufen am 6. Oktober 2022. 
25. ↑ Apotheke Adhoc: Pentobarbital: Graumarkt für Todesspritzen. 2. August 2011, abgerufen am 5. November 2022 (deutsch). 
26. ↑ Rachel Nuwer: A Drug Company Tried to Block the Use of Pentobarbital in Executions, But U.S. States Are Finding Ways Around the Ban. In: Smithsonian Magazine. 26. Februar 2014, abgerufen am 5. November 2022 (englisch). 
27. ↑ State-by-State Execution Protocols. In: Death Penalty Information Center. Abgerufen am 6. Oktober 2022 (englisch). 
28. ↑ NOTICE OF ADOPTION OF REVISED PROTOCOL. U.S. Attorney's Office, 25. Juli 2019, abgerufen am 5. November 2022. 
29. ↑ Execution List 2021. In: Death Penalty Information Center. Abgerufen am 6. Oktober 2022 (englisch). 
30. ↑ BfArM-Datenbank, abgerufen am 1. Dezember 2020.

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