N-Nitrosamide

Grundkörper mit blau markierter funktioneller Gruppe	N-Nitrosamid-Derivate mit blau markierter funktioneller Gruppe
N-Nitrosamide	N-Nitrosocarbamate N-Nitrosoharnstoffe N-Nitrosoguanidine
R1 bis R3 sind Wasserstoffatome oder organische Reste

Nitrosamide, auch N-Nitrosamide, gehören wie die N-Nitrosamine zur Gruppe der Nitrosoverbindungen.^[1] Im Fall der Nitrosamide handelt es sich um chemisch reaktive und im Metabolismus instabile nitrosierte Harnstoffe, Guanidine oder Carbamate.^[1] Es handelt sich im Allgemeinen um Karzinogene. In der Diskussion um Verunreinigungen, die aus der Umwelt resultieren, nehmen die N-Nitrosamide im Gegensatz zu den N-Nitrosaminen keinen Stellenwert ein.^[1]

Nutzen

Einen medizinischen Nutzen im Bereich der Bekämpfung maligner Tumore haben diverse Chlorethylnitrosoharnstoffe, wie der N,N′-bis(2-Chlorethyl)-nitrosoharnstoff (BCNU), erlangt.^[2] Vermutungen zur Wirksamkeit gegen Krebszellen basieren auf der Alkylierbarkeit von Guanin-Cytosin-Zentren in den Sequenzen des Erbguts, spezieller den Onkogenen.^[2]

Synthese

N-Nitrosamide lassen sich ausgehend von der Reaktion von N-monosubstituierten Säureamiden und dem, in Anwesenheit starker Säuren aus der salpetrigen Säure hervorgehenden, Nitrosylkation herstellen, hier beispielhaft anhand des N-Methylacetamids (1).^[3][4] Vom Säureamid erfolgt dabei ein nukleophiler Angriff auf das Nitrosylkation. Aus dem entstehenden Kation bildet sich nach der Abspaltung eines Protons ein N-Nitrosamid (2):

Toxizität

Die Erbgut-schädigende Wirkung der N-Nitrosoverbindungen lässt sich auf die Entstehung reaktiver elektrophiler Teilchen im Metabolismus zurückführen.^[5] Durch den spontanen Zerfall von N-Nitrosoharnstoffen im wässrigen Medium des Metabolismus, hier am Beispiel des 1-Methylnitrosoharnstoffs (3), bilden sich Diazonium-, beziehungsweise Carbeniumionen.^[5] Der Zerfall erfolgt in Isocyansäure und Methyldiazohydroxid. Durch die Umlagerung zum Diazoniumion und die anschließende Abspaltung von Stickstoff entsteht ein Carbeniumion (4), welches nukleophile Schnittpunkte der DNA alkylieren kann.^[5]

Im Organismus kann der Zerfall von N-Nitrosoharnstoffen mit höherem Substitutionsgrad ablaufen.^[5] Eine alternative Entstehungsmöglichkeit von Diazonium- und Carbeniumionen ist durch die enzymatische Reaktion von Nitrosaminen gegeben.^[5]

Typische Begleiterscheinungen im Rahmen medizinischer Krebsbehandlung mittels N-Nitrosoharnstoffen sind die Beeinträchtigung des Knochenmarks (Schädigung des Stammzellkompartiments), des lymphatischen Gewebes und des Magen-Darm-Trakts.^[5]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Hans Marquardt, Siegfried G. Schäfer (Hrsg.): Lehrbuch der Toxikologie. 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2004, ISBN 3-8047-1777-2, S. 747.
2. ↑ ^{a b} Hans Marquardt, Siegfried G. Schäfer (Hrsg.): Lehrbuch der Toxikologie. 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2004, ISBN 3-8047-1777-2, S. 752–753.
3. ↑ Adalbert Wollrab: Organische Chemie. Eine Einführung für Lehramts- und Nebenfachstudenten. 4. Auflage, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014, ISBN 978-3-642-45144-7, S. 898.
4. ↑ Heinz G. O. Becker, Rainer Beckert, Werner Berger, Günter Domschke, Egon Fanghänel, Mechthild Fischer, Frithjof Gentz, Karl Gewald, Reiner Gluch, Wolf D. Habicher, Hans-Joachim Knölker, Roland Mayer, Peter Meth, Klaus Müller, Dietrich Pavel, Hermann Schmidt, Karl Schollberg, Klaus Schwetlick, Erika Seiler, Günter Zeppenfeld: Organikum. 24. Auflage, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA, Weinheim 2015, ISBN 978-3-527-33968-6, S. 648.
5. ↑ ^{a b c d e f} Hans Marquardt, Siegfried G. Schäfer (Hrsg.): Lehrbuch der Toxikologie. 2. Auflage, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 2004, ISBN 3-8047-1777-2, S. 753–758.