Photopherese

Photopherese (auch extrakorporale Photopherese; englisch extracorporeal photopheresis, ECP) ist in der Medizin eine zellbasierte immunmodulierende Therapie, die auf den Prinzipien der Leukapherese, Photoaktivierung und UV-Bestrahlung des Blutes basiert und stellt eine Methode zur Behandlung verschiedener immunologischer Erkrankungen dar.

Grundlegendes

Wirkprinzip

Während des Verfahrens wird der Leukozytenfilm (Weiße Blutkörperchen und Blutplättchen) vom Vollblut getrennt (Leukapherese), außerhalb des Körpers chemisch mit 8-Methoxypsoralen behandelt, mit UVA-Licht bestrahlt und dem Patienten anschließend wieder injiziert. Durch die Lichtaktivierung bindet sich das 8-Methoxypsoralen irreversibel an beide Stränge der DNA, wodurch es bei den behandelten Leukozyten zur Apoptose kommt.

Diese apoptotischen Zellen lösen nach der Re-Infusion einen Anti-Tumor-Effekt bei der Behandlung des T-Zell Lymphoms als auch einen tolerogenen Effekt bei der Behandlung von Abstoßungsreaktionen aus. Es wird angenommen, dass pathogene T-Zellen durch unreife dendritische Zellen phagozytiert werden, die daraufhin reifen und den pathogenen T-Zell Rezeptor als Antigen präsentieren.[1] Dies führt dann wiederum zu einer spezifischen Immunreaktion gegen Zellen mit diesem pathogenen T-Zell Rezeptor. Ein ähnlicher Prozess findet auch bei der Behandlung von Abstoßungsreaktionen oder Autoimmunerkrankungen statt: Alloreaktive oder autoreaktive aktivierte T-Zellen unterliegen demnach schneller der Apoptose als ruhende T-Zellen und werden daher bevorzugt von unreifen dendritischen Zellen aufgenommen. Nach der Reifung präsentieren die dendritischen Zellen wiederum T-Zell Antigene, die mit allo- oder autoreaktiven aktivierten T-Zellen assoziiert sind. Dies löst dann eine spezifische Immunreaktion gegen die jeweiligen aktivierten T-Zellen aus. Auf diese Weise kann eine spezifische Eliminierung pathogener T-Zellen ohne eine generelle Immunsuppression erreicht werden. Der genaue Mechanismus ist jedoch nicht vollständig geklärt.[2]

Daneben wird in der Behandlung der GVHD auch eine erhöhte Ausschüttung von entzündungshemmenden Zytokinen und eine Reduktion entzündungsfördernder Zytokine, sowie eine erhöhte Produktion regulatorischer T-Zellen beobachtet.[3]

Die Behandlung mit der Photopherese erfolgt in mehreren Zyklen, dabei besteht ein Zyklus meist aus zwei aufeinanderfolgenden Photopherese-Behandlungen. Das Behandlungsschema, also die Anzahl der Zyklen und der Abstand zwischen zwei Zyklen, unterscheidet sich dabei je nach Erkrankung. Die Blutabnahme erfolgt in der Regel über einen peripheren venösen Zugang.[1]

Geschichte

Die immunologischen Effekte von mit UVA-Strahlung behandeltem Psoralen sind als PUVA-Therapie in der Medizin schon lange bekannt. Der Ansatz der Photopherese, lediglich die Leukozyten der UVA-Strahlung auszusetzen und somit karzinogene Risiken der UVA-Strahlung für die Haut zu vermeiden, wurde erstmals 1987 bei der Behandlung des kutanten T Zell Lymphoms angewandt.[4] 1988 erfolgt daraufhin die Zulassung des ersten Photopherese-Systems durch die amerikanischen FDA.[5]

Anwendung

Kutanes T-Zell-Lymphom

Der Einsatz der extrakorporalen Photopherese (ECP) wird beim kutanen T-Zell-Lymphom bei erytrodermischer Mycosis Fungoides (MF) mit Stadium III oder IV sowie beim Sézary-Syndrom als Erstlinien-Therapie empfohlen.[6][7] Für andere Stadien der Mycosis Fungoides ist die Photopherese als Zweitlinientherapie bei Patienten, die auf hautspezifische Therapien nicht ansprechen, empfohlen.[8] Die Behandlung erfolgt 1 – 2 mal monatlich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen für mindestens sechs Monate, bei Patienten mit hoher Krankheitslast auch häufiger.

Graft-versus-Host-Krankheit

Bei der akuten Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) nach Stammzelltransplantationen wird die Photopherese als Zweitlinientherapie bei Patienten mit aGvHD-Grad II bis IV empfohlen. Die ECP soll dabei insbesondere bei Patienten erwogen werden, die auf systemische Corticosteroiden nicht ansprechen, diese nicht vertragen oder bei denen ein Absetzen nicht möglich ist (Steroidabhängigkeit).[9] Die ECP sollte möglichst zeitnah anfangs dreimal pro Woche, danach zweimal pro Woche bis zur Krankheits-Rückbildung angewandt werden.[10]

Zur Bedeutung, die die ECP bei der Behandlung der aGvHD im klinischen Alltag erlangt hat, liegt eine systematische Befragung der größten deutschsprachigen Behandlungscenter vor: Bei der Befragung von 43 Behandlungscentern in Deutschland und der Schweiz aus dem Jahr 2013 war die ECP nach Mycophenolat-Mofetil (MMF) die meistgenutzte Zweitlinientherapie bei aGvHD, die von rund 70 % aller Behandlungszentren im klinischen Alltag angewandt wird.[11]

Bei der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (cGvHD) wird die Photopherese ebenfalls als Zweitlinientherapie nach erfolgloser Behandlung mit systemischen Corticosteroiden empfohlen.[6][12] Die Photopherese wird üblicherweise zweimal wöchentlich für mindestens 3 Monate eingesetzt.[13]

Von den verfügbaren Zweitlinientherapien besitzt die ECP mit Evidenz der Klasse II und einem Grad der Empfehlung von C-1 gemäß der Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie die höchste Evidenzstufe aller Zweitlinientherapien.[12]

Abstoßungsreaktionen nach Transplantation solider Organe

Die Photopherese wird zudem eingesetzt um Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen zu vermeiden bzw. abzuschwächen. Bei der Behandlung von wiederkehrenden oder resistenten Abstoßungen nach Herztransplantationen wird die Photopherese als Zweitlinientherapie empfohlen,[14] da sie bei schwerwiegende Abstoßungen helfen und das Risiko einer wiederkehrenden hämodynamischen Dekompensation senken kann. Nach Herztransplantationen wird die Photopherese üblicherweise zweimal wöchentlich für ein bis drei Wochen angewandt.[15] Bei der Behandlung des Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS) nach einer Lungentransplantation kommt die Photopherese bei Patienten zum Einsatz, deren Erkrankung nicht auf eine intensivierte Immunsuppression und Makrolidantibiotika anspricht.[16] Sie wird zudem nach Nierentransplantationen als Behandlungsoption von Abstoßungsreaktionen oder als Prophylaxe von Abstoßungen eingesetzt.[17]

Systemische Sklerose

Photopherese wird als Zweitlinientherapie empfohlen, um eine Hautbeteiligung der systemischen Sklerose zu behandeln. Dabei wird empfohlen, die ECP bei frühen progressiven Verläufen, bevorzugt mit einer Krankheitsdauer von unter zwei Jahre, anzuwenden, wenn Patienten zuvor nicht auf Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil oder Cyclophosphamid angesprochen haben. Üblicherweise werden zwei Anwendungen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen alle 4 – 6 Wochen für 6 – 12 Monate empfohlen, danach ggf. einmonatliche Behandlungen als Langzeittherapie.[18]

Bronchiolitis obliterans

Bei dieser entzündlichen Erkrankung der Bronchiolen kann die Photopherese für Patienten eingesetzt werden, die nicht auf Immunsuppressiva oder Makrolidantibiotika ansprechen.

Andere Erkrankungen

Empfohlen wird die Photopherese-Anwendung auch bei sehr schwereren Verlaufsformen des atopisches Ekzem, wenn Ciclosporin und andere Immunsuppressiva nicht wirksam oder kontraindiziert sind[19] und bei therapierefraktären Lichen ruber, insbesondere wenn die Nahrungsaufnahme eingeschränkt ist, eine Gewichtsabnahme besteht oder die Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms droht.[1]

Die Photopherese kann zudem bei hartnäckigen Verläufen von Pemphigus eingesetzt werden, wenn konventionelle Therapien versagt haben[20] und bei therapierefraktären Patienten mit blasenbildenden Autoimmundermatosen[1] als therapeutische Alternative erwogen werden.

Erste Untersuchungen der Behandlung steroidabhängiger Morbus-Crohn-Patienten mittels Photopherese zeigte eine gute Verträglichkeit und könnte für manche Patientengruppen den Krankheitsfortschritt aufhalten. Die Studienlage reicht aber bislang nicht für eindeutige Behandlungsempfehlungen aus.[21][22]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d Meinhard Schiller, Claus-Detlev Klemke et al.: S1 Leitlinie – extrakorporale Photopherese. (PDF) In: AWMF-Register 013/072. Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO), Deutsche Krebsgesellschaft und Deutsche Dermatologischen Gesellschaft, abgerufen am 26. April 2018.
  2. ↑ Dalil Hannani: Extracorporeal Photopheresis: Tolerogenic or Immunogenic Cell Death? Beyond Current Dogma. In: Frontiers in Immunology. Band 6, 2015, ISSN 1664-3224, doi:10.3389/fimmu.2015.00349, PMID 26217341, PMC 4493405 (freier Volltext).
  3. ↑ James W. Hart, Lisa H. Shiue, Elizabeth J. Shpall, Amin M. Alousi: Extracorporeal photopheresis in the treatment of graft-versus-host disease: evidence and opinion. In: Therapeutic Advances in Hematology. Band 4, Nr. 5, Oktober 2013, ISSN 2040-6207, S. 320–334, doi:10.1177/2040620713490316, PMID 24082993, PMC 3766348 (freier Volltext).
  4. ↑ R. L. Edelson: Photopheresis: a new therapeutic concept. In: The Yale Journal of Biology and Medicine. Band 62, Nr. 6, 1989, S. 565–577, PMID 2700056, PMC 2589156 (freier Volltext).
  5. ↑ Premarket Approval (PMA). Abgerufen am 20. August 2018.
  6. ↑ a b Arun Alfred, Peter C. Taylor, Fiona Dignan, Khaled El-Ghariani, James Griffin: The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma, graft-versus-host disease and organ transplant rejection: a consensus statement update from the UK Photopheresis Society. In: British Journal of Haematology. Band 177, 21. Februar 2017, S. 287–310, doi:10.1111/bjh.14537, PMID 28220931, PMC 5412836 (freier Volltext).
  7. ↑ Franz Trautinger, Robert Knobler, Rein Willemze, Ketty Peris, Rudolph Stadler: EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. In: European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). Band 42, Nr. 8, Mai 2006, S. 1014–1030, doi:10.1016/j.ejca.2006.01.025, PMID 16574401.
  8. ↑ Andrew D. Zelenetz, Leo I. Gordon, William G. Wierda, Jeremy S. Abramson, Ranjana H. Advani: Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. In: Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. Band 13, Nr. 3, März 2015, S. 326–362, PMID 25736010, PMC 4841457 (freier Volltext).
  9. ↑ E. Das-Gupta, F. Dignan, B. Shaw, K. Raj, R. Malladi: Extracorporeal photopheresis for treatment of adults and children with acute GVHD: UK consensus statement and review of published literature. In: Bone Marrow Transplantation. Band 49, Nr. 10, Oktober 2014, S. 1251–1258, doi:10.1038/bmt.2014.106, PMID 24887389.
  10. ↑ Robert Zeiser, Daniel Wolff, Christof Scheid, Thomas Luft, Hildegard Greinix, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler: DGHO Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Graft-versus-Host Erkrankung, akut: Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. (PDF) DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V., März 2018, abgerufen am 26. April 2018.
  11. ↑ Daniel Wolff, Francis Ayuk, Ahmet Elmaagacli, Hartmut Bertz, Anita Lawitschka: Current practice in diagnosis and treatment of acute graft-versus-host disease: results from a survey among German-Austrian-Swiss hematopoietic stem cell transplant centers. In: Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Band 19, Nr. 5, 31. Januar 2013, S. 767–776, doi:10.1016/j.bbmt.2013.01.018, PMID 23376495.
  12. ↑ a b Daniel Wolff, Robert Zeiser, Christof Scheid, Thomas Luft, Stephan Mielke, Peter Dreger, Jürgen Finke, Ernst Holler, Hildegard Greinix: DGHO Leitlinie der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch: Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen. (PDF) DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V., März 2018, abgerufen am 26. April 2018.
  13. ↑ Fiona L. Dignan, Persis Amrolia, Andrew Clark, Jacqueline Cornish, Graham Jackson: Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease. In: British Journal of Haematology. Band 158, Nr. 1, Juli 2012, S. 46–61, doi:10.1111/j.1365-2141.2012.09128.x, PMID 22533811.
  14. ↑ Markus J. Barten, Uwe Schulz, Andres Beiras-Fernandez, Michael Berchtold-Herz, Udo Boeken: The clinical impact of donor-specific antibodies in heart transplantation. In: Transplantation Reviews. 8. Mai 2018, doi:10.1016/j.trre.2018.05.002, PMID 29804793.
  15. ↑ David Taylor, Bruno Meiser, Steven Webber: ISHLT Guidelines for the Care of Heart Transplant Recipients: Task Force 2: Immunosuppression and Rejection. (PDF) In: The international society of heart and lung transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. 8. November 2010, abgerufen am 28. April 2018 (englisch).
  16. ↑ Eidgenössisches Departement des Innern erteilt Erstattungsgenehmigung für extrakorporale Photopherese (ECP), einschließlich der ECP-Immunmodulation THERAKOS® von Mallinckrodt. In: presseportal.de. 23. August 2016 (presseportal.de [abgerufen am 26. April 2018]).
  17. ↑ M. Kusztal, K. Kościelska-Kasprzak, W. Gdowska, M. Żabińska, M. Myszka: Extracorporeal Photopheresis as an Antirejection Prophylaxis in Kidney Transplant Recipients: Preliminary Results. In: Transplantation Proceedings. Band 43, Nr. 8, Oktober 2011, S. 2938–2940, doi:10.1016/j.transproceed.2011.08.061.
  18. ↑ R. Knobler, P. Moinzadeh, N. Hunzelmann, A. Kreuter, A. Cozzio: European Dermatology Forum S1-guideline on the diagnosis and treatment of sclerosing diseases of the skin, Part 1: localized scleroderma, systemic sclerosis and overlap syndromes. In: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. Band 31, Nr. 9, September 2017, S. 1401–1424, doi:10.1111/jdv.14458, PMID 28792092.
  19. ↑ Annice Heratizadeh et al.: Leitlinie (S2k) Neurodermitis Langversion. (PDF) Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG), März 2015, abgerufen am 26. April 2018.
  20. ↑ K. E. Harman, S. Albert, M. M. Black, British Association of Dermatologists: Guidelines for the management of pemphigus vulgaris. In: The British Journal of Dermatology. Band 149, Nr. 5, November 2003, S. 926–937, PMID 14632796.
  21. ↑ R. Knobler, G. Berlin, P. Calzavara-Pinton, H. Greinix, P. Jaksch: Guidelines on the use of extracorporeal photopheresis. In: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV. 28 Suppl 1, Januar 2014, S. 1–37, doi:10.1111/jdv.12311, PMID 24354653, PMC 4291097 (freier Volltext).
  22. ↑ W. Reinisch, H. Nahavandi, R. Santella, Y. Zhang, C. Gasché: Extracorporeal photochemotherapy in patients with steroid-dependent Crohn's disease: a prospective pilot study. In: Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Band 15, Nr. 9, September 2001, S. 1313–1322, PMID 11552901.