Wolman-Krankheit

Klassifikation nach ICD-10
E75.5Sonstige Störungen der Lipidspeicherung (inkl. Wolman-Krankheit)
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Wolman-Krankheit, auch Wolman-Syndrom oder Morbus Wolman genannt, ist eine äußerst seltene autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit.

Ätiologie und Genetik

Ein Defekt im Enzym lysosomale saure Lipase (LAL = lysosomal acid lipase) führt bei den betroffenen Patienten zu einer Anreicherung (Speicherung) von Cholesterol-Estern und Triglyceriden. Das Gen, das für die saure Lipase kodiert, liegt auf Chromosom 10 Genlocus q23.2–23.3.[1] Es besteht aus zehn Exons.[2] Nonsense- und Missense-Mutationen, sowie Frameshifts und das Auslassen von Exons, können zu einem Funktionsverlust des Genproduktes LAL führen.

Da durch den Funktionsverlust der lysosomalen sauren Lipase keine Lipide aus dem Lysosom in das Zytoplasma gelangen können, ist der Regelkreis für die Regulation der intrazellulären Cholesterol-Konzentration unterbrochen. Die niedrige Konzentration an intrazellulärem Cholesterol führt wiederum zu einem Hochregulieren der endogenen Synthese von Cholesterol und der LDL Rezeptoraktivität.[3] Das Lysosom nimmt das endozytierte Cholesterol auf. Durch die endogene Cholesterolsynthese werden die Zellen mit Cholesterol überladen, wodurch sich Lipidvakuolen bilden. Diese bewirken einen Funktionsverlust der Zellen, eine Fibrosierung und letztlich den Zelltod.[4]

Bei der milder verlaufenden, ebenfalls äußerst seltenen, Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD) ist dagegen noch eine Restaktivität der lysosomalen sauren Lipase vorhanden. Diese Restaktivität ist bei der CESD ausreichend, um den Cholesterol-Ester-Abbau – Ausnahme: in der Leber – weitgehend zu bewerkstelligen.[5][6][7] Die Erstbeschreibung der CESD geschah durch den amerikanischen Physiologen Fredrickson 1963.[8]

Der Gendefekt wird autosomal-rezessiv vererbt.[9] Zwischen Genotyp und Phänotyp bestehen Zusammenhänge.[5]

Symptomatik

Die Symptome sind bereits in den ersten Lebenstagen vorhanden. Dies sind gastrointestinale Beschwerden (Erbrechen und Durchfall), geblähter Leib, Atrophie und Anämie, sowie eine vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie).[5] Häufig sind die Transaminasen, Cholesterin und LDL erhöht. Die Patienten haben durch Nekrosen vergrößerte und verkalkte Nebennieren.[10]

Prävalenz und Prognose

Die Wolman-Krankheit ist äußerst selten. Die Prävalenz wird auf 1:700.000 geschätzt. Sie führt üblicherweise bereits in früher Kindheit, meist schon im Alter von drei bis sechs Monaten, in jedem Fall im ersten Lebensjahr, zum Tod.[5]

Therapie

Es gibt inzwischen eine seit 2015 in Deutschland zugelassene spezifische Enzymersatztherapie (Sebelipase alfa, Handelsname: KANUMA). Diese erfolgt als Infusion alle 2 Wochen, lebenslang. Die Behandlung erfolgt daher nicht mehr rein symptomatisch, beispielsweise durch die Gabe von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, Inhibitoren der Cholesterin- oder der Apolipoprotein-B-Synthese.

Verschiedene klinische Programme haben in den letzten Jahren erfolgreich zur Entwicklung von Enzym-Ersatz-Therapien für verschiedene lysosomale Speicherkrankheiten geführt. Das betroffene Enzym wird regelmäßig von extern zugeführt und kann die Symptomatik umkehren oder mindern.

Erste klinische Studien zur Entwicklung einer Enzym-Ersatz-Therapie für die lysosmale saure Lipase (LAL) sind etabliert und rekrutieren weltweit Patienten.[11]

Erstbeschreibung

Die Wolman-Krankheit wurde erstmals 1961 von dem israelischen Neuropathologen Moshe Wolman (1914–2009) beschrieben.[12] Er ist der Namensgeber der Krankheit.

Einzelnachweise

  1. ↑ R. A. Anderson u. a.: In situ localization of the genetic locus encoding the lysosomal acid lipase/cholesteryl esterase (LIPA) deficient in Wolman disease to chromosome 10q23.2-q23.3. In: Genomics. 15, 1993, S. 245–247. PMID 8432549.
  2. ↑ C. Aslanidis u. a.: Genomic organization of the human lysosomal acid lipase gene (LIPA). In: Genomics. 20, 1994, S. 329–331. PMID 8020990
  3. ↑ G. N. Sando u. a.: Intercellular transport of lysosomal acid lipase mediates lipoprotein cholesteryl ester metabolism in human vascular endothelial cell fibroblast coculture system. In: Cell Regulation. 1, 1990, S. 661–672.
  4. ↑ T. Illies: Kinetik des Lipidmetabolismus im Mausmodell der überexprimierten Lysosomalen Sauren Lipasen. Dissertation. Universität Hamburg, 2005.
  5. ↑ a b c d G. F. Hoffmann: Stoffwechselerkrankungen in der Neurologie. Georg Thieme Verlag, 2004, ISBN 3-13-136321-5, S. 78–79.
  6. ↑ G. Assmann, U. Seedorf: Acid Lipase Deficiency: Wolman Disease and Cholesteryl Ester Storage Disease. In: The metabolic and molecular basis of inherited diseases. McGraw and Hill, 1995, S. 2563–2587.
  7. ↑ Ü. Lohse u. a.: Molecular defects underlying Wolman disease appear to be more heterogeneous than they appear. In: Journal of Lipid Research. 40, 1999, S. 221–228.
  8. ↑ D. S. Fredrickson: Newly recognized disorders of cholesterol metabolism. Hrsg.: ANN INT MED 1963. Band 85, S. 309-31.
  9. ↑ M. Pavelka, J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, 2005, ISBN 3-211-83563-6, S. 110–111.
  10. ↑ C. P. Speer, M. Gahr: Pädiatrie. Verlag Springer, 2005, ISBN 3-540-20791-0, S. 148.
  11. ↑ clinicaltrials.gov (Memento vom 14. Juli 2012 im Internet Archive)
  12. ↑ M. Wolman u. a.: Primary family xanthomatosis with involvement and calcification of the adrenals: report of two more cases in siblings of a previously described infant. In: Pediatrics. 28, 1961, S. 742–757. PMID 14008104

Literatur

  • A. D. Patrick, B. D. Lake: Deficiency of an acid lipase in Wolman's disease. In: Nature. 222, 1969, S. 1067–1068. PMID 5787090
  • M. Roytta u. a.: Wolman disease: morphological, clinical and genetic studies on the first Scandinavian cases. In: Clin. Genet. 42, 1992, S. 1–7. PMID 1516222

Weblinks