Warfarin

Strukturformel
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Warfarin
Andere Namen	(RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)-cumarin (IUPAC)
Summenformel	C19H16O4
Kurzbeschreibung	farb- und geruchloser Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 81-81-2 (unspezifiziert) 5543-57-7 (S)-Isomer 5543-58-8 (R)-Isomer EG-Nummer 201-377-6 ECHA-InfoCard 100.001.253 PubChem 54678486 ChemSpider 10442445 DrugBank DB00682 Wikidata Q113368879
Arzneistoffangaben
ATC-Code	B01AA03
Wirkstoffklasse	Antikoagulanzien
Eigenschaften
Molare Masse	308,33 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	161 °C[1]
Dampfdruck	≤ 9 Pa (21,5 °C)[2]
Löslichkeit	1 mg·l−1 in Wasser[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP),[4] ggf. erweitert[1] Gefahr H- und P-Sätze H: 300​‐​310​‐​330​‐​360D​‐​372​‐​411 P: 201​‐​260​‐​280​‐​304+340+310​‐​308+310​‐​361+364[1]
MAK	DFG/Schweiz: 0,0016 ml·m−3 bzw. 0,02 mg·m−3 (gemessen als einatembarer Staub)[1][5]
Toxikologische Daten	160 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[6] 374 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[6] 25 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)[6] 8,7 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[6] 200 mg·kg−1 (LD50, Hund, i.v.)[6] 200 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral)[6]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Warfarin ist ein chiraler Wirkstoff aus der Gruppe der 4-Hydroxycumarine, die wiederum als Vitamin-K-Antagonisten zu den Antikoagulanzien gehören und somit eine blutgerinnungshemmende Wirkung haben. Es wird das Racemat verwendet.

In der Medizin kommt jedoch in Europa vorwiegend ein anderes Cumarin zum Einsatz, nämlich Phenprocoumon, während Warfarin eher in den USA gebräuchlich ist. Ein Mischen der beiden Präparate ist wegen der stark unterschiedlichen Halbwertszeit nicht angeraten.

Darstellung und Gewinnung

Die Herstellung von Warfarin erfolgt durch die Umsetzung von 4-Hydroxycumarin mit Benzylidenaceton in einer Michael-Addition. Der Syntheseweg ergibt das Racemat.^[6]

Stereochemie

Warfarin enthält ein Stereozentrum und besteht aus zwei Enantiomeren. Hierbei handelt es sich um ein Racemat, also ein 1:1-Gemisch von (R)- und der (S)-Form:^[7]

Enantiomere von Warfarin
(R)-Warfarin	(S)-Warfarin

Wirkung

Als indirekter Vitamin-K-Antagonist wirkt Warfarin wie Phenprocoumon durch Hemmung der Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X sowie Protein C und S.^[8] Warfarin wirkt bei Patienten unterschiedlich stark, und 25 % der Wirksamkeits-Unterschiede können durch Polymorphismen des VKORC1-Gens erklärt werden; weitere 10 % durch Polymorphismen eines Cytochrom P450 (CYP2C9). Dies erklärt, weshalb Afroamerikaner weniger stark auf Warfarin reagieren als Asien-stämmige Amerikaner.^[9] Genetische Variationen in einem anderen Cytochrom P450 (CYP4F2) erklären weitere 8 % der variablen Reaktionen von Patienten auf Warfarin.^[10]

Aufgrund der starken Variabilität bezüglich der wirksamen Dosis bei unterschiedlichen Patienten sind regelmäßige Tests auf Blutgerinnungswerte zur Abstimmung der Dosis notwendig. Auf diese Weise soll sowohl die optimale Wirksamkeit des Medikaments gewährleistet, als auch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Eine Schwierigkeit hierbei ist die geringe therapeutische Breite von Warfarin: schon bei geringfügiger Überdosierung kann es zu Blutungen kommen, ist die Dosis zu gering, wirkt das Medikament nicht effizient und es besteht die Gefahr der Entstehung von Thromben. Die individuell optimale Dosis ist von unterschiedlichen Patientenparametern wie Alter, Body-Mass-Index, Geschlecht und genetischen Einflussgrößen abhängig.

Warfarin wird nahezu vollständig resorbiert, hat wie Phenprocoumon eine hohe Plasmaproteinbindung und wird hepatisch (also über die Leber) metabolisiert und über die Galle ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit ist im Vergleich zu Phenprocoumon verkürzt und beträgt etwa 38 bis 50 Stunden.

Nebenwirkungen

Die häufigste und wichtigste Nebenwirkung sind Blutungen. Die Blutungsgefahr steigt mit sinkendem Quick-Wert. Oft kommt es zu Epistaxis oder Blutungen in Gastrointestinaltrakt, Gehirn, Nebenniere oder Netzhaut.

Seltene Nebenwirkungen sind Urtikaria, Ekzem, und reversibler diffuser Haarausfall.

Eine weitere Nebenwirkung sind paradoxerweise thromboembolische Komplikationen, zu denen es vor allem in den ersten 30 Tagen der Einnahme kommt. Dies geschieht, da ebenso die Synthese von Protein S und Protein C gehemmt wird, welche anticoagulante Wirkungen besitzen.^[11]

Durch die hohe Plasmaproteinbindung interagieren Cumarine auch mit sehr vielen anderen Wirkstoffen. Mögliche Wechselwirkungen müssen wegen der Schwere der möglichen Komplikationen bei neuen Verordnungen immer berücksichtigt werden.

Geschichte

Warfarin wird wie auch andere Cumarine mit großem Erfolg als Rodentizid (Rattengift) gegen die Wanderratte und die Hausmaus eingesetzt. In den späten 1970er und frühen 1980er Jahren entwickelten Nager eine gewisse Resistenz gegenüber Warfarin. Zwischenzeitlich war der Wirkstoff wieder einsetzbar, doch wird aktuell (März 2007) eine erneute Resistenz festgestellt.

In den frühen 1920er Jahren gab es wiederholt vielfache unerklärliche Todesfälle bei Rindern in den USA und in Kanada. 1921 wurde der Verzehr von verschimmeltem Klee als Todesursache erkannt; 1929 wurde gezeigt, dass die gestorbenen Kühe kein Prothrombin bilden konnten. Im Jahre 1940 wurde dann erkannt, dass von den Schimmelpilzen Dicumarol, eine die Blutgerinnung hemmende Substanz, hergestellt wurde, die zur Stoffgruppe der 4-Hydroxycumarine gehört. Die WARF, die Wisconsin Alumni Research Foundation, finanzierte die Erforschung von künstlich herstellbaren Cumarin-Blutgerinnungshemmern, worauf der WARF das Patent auf die Warfarin-Herstellungsmethode zugesprochen wurde. Warfarin erhielt 1952 in den USA die Zulassung als Gift zur Nager-Ausrottung. 1951 versuchte ein Mitglied der US Navy, sich mit Warfarin das Leben zu nehmen – doch er erholte sich vollständig.^[12] Dies war der Anstoß dazu, die Nutzung von Warfarin als Heilmittel zu erkunden.

1978 wurde dann der Wirkmechanismus des Warfarins – nämlich die Hemmung der Vitamin-K-Verarbeitung – erforscht.

Das Medikament wurde in Einzelfällen^[13][14] und in einer Pilotstudie^[15] zur vorbeugenden Behandlung von therapieresistenten Cluster-Kopfschmerzen verwendet. Für die Behandlung von Cluster-Kopfschmerz mit Warfarin gibt es keine Zulassung durch die Arzneimittelbehörden und bisher (Januar 2013) auch keine Empfehlung in den Leitlinien der Fachgesellschaften.^[16][17]

Sicherheit

Sicherheit, Gesundheits- und Umweltschutz (SGU): Warfarin wird als fruchtschädigend (teratogen) eingestuft. Hierfür ist allerdings eine regelmäßige Einnahme erforderlich. Der einmalige auch perorale Kontakt mit einem Fraßköder führt zu keiner Fruchtschädigung. Warfarin ist wasserunlöslich. Warfarin ist für Fische leicht giftig (Regenbogenforelle) bis giftig (Wels) und für Zooplankton leicht giftig. Vorschriftsgemäß ausgebrachte Fraßköder gefährden daher andere Tiere kaum. Allerdings können bei Raubtieren Sekundärvergiftungen vorkommen, wenn sie über eine bestimmte Zeit durch Warfarin getötete Tiere fressen. Dies sollte beachtet werden, wenn Warfarin im Bereich gefährdeter Raubtiere oder Allesfresser eingesetzt wird. Ein Antidot (Gegenmittel) ist Vitamin K₁.

Verfügbarkeit/Handelsnamen

Warfarin ist in Deutschland unter dem Namen Coumadin (Tabletten à 5 mg) im Handel erhältlich.^[18] In Österreich und der Schweiz ist es nicht im Handel.

Siehe auch

• Warfarin-Embryopathie

Literatur

• Jörg Braun: Blut, Blutprodukte und Gerinnungsstörungen. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 539–579, hier: S. 558 f. (Phenprocoumon, Warfarin).

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d e} Eintrag zu Warfarin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 2. Januar 2024. (JavaScript erforderlich)
2. ↑ Donald Mackay, Wan-Ying Shiu, Kuo-Ching Ma, Sum Chi Lee: Handbook of Physical-Chemical Properties and Environmental Fate for Organic Chemicals. 2. Auflage. CRC Press, 2006, ISBN 1-56670-687-4, S. 4110 (books.google.de). 
3. ↑ K. Takács-Novák, M. Urac, P. Horváth, G. Völgyi, B. D. Anderson, A. Avdeef: Equilibrium solubility measurement of compounds with low dissolution rate by Higuchi’s Facilitated Dissolution Method. A validation study. In: Eur. J. Pharm. Sci. 106, 2017, S. 133–144, doi:10.1016/j.ejps.2017.05.064.
4. ↑ Eintrag zu Warfarin im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 1. Februar 2016. Hersteller bzw. Inverkehrbringer können die harmonisierte Einstufung und Kennzeichnung erweitern.
5. ↑ Schweizerische Unfallversicherungsanstalt (Suva): Grenzwerte – Aktuelle MAK- und BAT-Werte (Suche nach Warfarin), abgerufen am 2. November 2015.
6. ↑ ^{a b c d e f g} A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications. 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2001, ISBN 1-58890-031-2.
7. ↑ Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Auflage 57. Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, 2017, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 226.
8. ↑ Jörg Braun (2016), S. 558.
9. ↑ M. J. Rieder, A. P. Reiner, B. F. Gage, D. A. Nickerson, C. S. Eby, H. L. McLeod, D. K. Blough, K. E. Thummel, D. L. Veenstra, A. E. Rettie: Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. In: N Engl J Med. 352, 2005, S. 2285–2293. PMID 15930419.
10. ↑ M. D. Caldwell u. a.: CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose. (Memento vom 24. Juli 2008 im Internet Archive) In: Blood. 111 (8), 2008, S. 4106–4112. PMID 18250228.
11. ↑ L. Azoulay, S. Dell Aniello, T. A. Simon, C. Renoux, S. Suissa: Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes. In: European Heart Journal. 35 (28), 2013, S. 1881–1887, doi:10.1093/eurheartj/eht499.
12. ↑ A Study In Scarlet. 29. März 2018, abgerufen am 13. Februar 2021 (englisch). 
13. ↑ J. A. Souza, P. F. Moreira Filho, C. Jevoux Cda, G. F. Martins, A. B. Pitombo: Remission of refractory chronic cluster headache after warfarin administrations: case report. In: Arq Neuropsiquiatr. Band 62, Nr. 4, Dezember 2004, S. 1090–1091, doi:10.1590/S0004-282X2004000600029, PMID 15608975. 
14. ↑ P. A. Kowacs, E. J. Piovesan, R. W. de Campos, M. C. Lange, V. F. Zetola, L. C. Werneck: Warfarin as a therapeutic option in the control of chronic cluster headache: a report of three cases. In: J Headache Pain. Band 6, Nr. 5, Oktober 2005, S. 417–419, doi:10.1007/s10194-005-0234-6, PMID 16362716. 
15. ↑ S. M. Hakim: Warfarin for Refractory Chronic Cluster Headache: A Randomized Pilot Study. In: Headache. Band 51, Nr. 5, Mai 2011, S. 713–725, doi:10.1111/j.1526-4610.2011.01856.x, PMID 21395575. 
16. ↑ Leitlinie „Clusterkopfschmerz und trigeminoautonome Kopfschmerzen“. Herausgegeben von der Kommission Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft, der Österreichischen Gesellschaft für Neurologie, der Schweizerischen Neurologischen Gesellschaft und dem Berufsverband deutscher Neurologen. Stand: 14. Mai 2015, gültig bis 13. Mai 2020.
17. ↑ A. May, M. Leone, J. Áfra, M. Linde, P. S. Sándor, S. Evers, P. J. Goadsby: EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminalautonomic cephalalgias. In: European Journal of Neurology, 13, 2006, S. 1066–1077. PMID 16987158, doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01566.x.
18. ↑ Rote Liste online, Stand: September 2009.

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