WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems

Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems ist eine weltweit gebräuchliche und allgemein anerkannte Klassifikation der Hirntumoren der Weltgesundheitsorganisation (WHO), zuletzt aktualisiert für die 5. Auflage im Jahre 2021. Die Einteilung erfolgt erstens nach der mutmaßlichen Tumorzellenherkunft (benignes Muttergewebe), zweitens nach dem Grad der Bösartigkeit. In der neuesten Version bestimmen molekulare Eigenschaften (Gene, Gen-Amplifikation, -Deletion, -Translokation, Methylierung, Genprodukte, Rezeptoren) die Zuordnung zu einer Tumorentität.

Entstehung

Im Jahr 1926 publizierten Bailey und Cushing eine Klassifikation der gliösen Hirntumoren auf der Basis ihrer Abstammung von gesunden Herkunftszellen.[1] Auf der Basis dieser Einteilung entwickelte der Neurologe und Neuropathologe Klaus-Joachim Zülch in den 1950er[2] und 1960er Jahren[3] eine Klassifikation, welche auf dem ersten internationalen Symposion zur Klassifikation von Hirntumoren in Köln 1961 vorgetragen wurde und die erste Fassung der WHO-Klassifikation bilden sollte.[4]

Die 2. Edition der WHO-Klassifikation wurde 1993 von Kleihues et al. publiziert.[5] Im Jahr 2000 publizierte Kleihues eine weitere Fassung der WHO-Klassifikation, die auf einer internationalen Konsensuskonferenz von Neuropathologen im Jahr 1999 beruhte. Neue Entitäten waren das chordoide Gliom des dritten Ventrikels, das zerebelläre Liponeurozytom, der atypische Teratoid/Rhabdoid-Tumor und das Perineurinom. Das Grading-System wurde verbessert und für Meningeome erheblich modifiziert.[6]

An der 4. Auflage von 2007 wirkten über 70 Autoren aus 19 Ländern mit. Die WHO-Klassifikation der ZNS-Tumoren von 2007 beruhte im Wesentlichen auf dem histologischen Erscheinungsbild im Mikroskop nach Hämatoxilin-Eosin-Färbung, immunhistologischen Darstellungen und elektronenmikroskopischen Bildern.[7][8][9] Die 2016 durchgeführte Aktualisierung listet über 120 Autoren und reflektiert nach Angaben des Titelblattes die Ansichten einer 2015 am Deutschen Krebsforschungszentrum abgehaltenen Konsens- und Redaktionstagung. Sie wurde 2016 von Louis et al. publiziert und enthielt eine wesentlich präzisere Feinunterteilung der einzelnen Tumorentitäten.[10][11]

Diese Klassifikation wurde von Anfang an durch immer neue molekularbiologische Ergebnisse ergänzt und infrage gestellt. Daraufhin wurde die internationale Arbeitsgruppe cIMPACT-NOW (auf Englisch homophon zu see impact now ‚Auswirkungen jetzt sehen‘, voller Name Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy - Not Officially WHO) gebildet, welche in mehreren ausführlichen Publikationen die molekularbiologischen Ergebnisse zusammengetragen hat.[12][13] Diese zahlreichen Einzelbefunde flossen letztlich in die Erstellung der neuen Fassung der WHO-Klassifikation ein.

Die fünfte Auflage der WHO-Klassifikation wurde im August 2021 von Louis et al. publiziert. Sie unterscheidet sich von den vorangehenden Versionen durch eine erheblich höhere Feineinteilung, die ganz überwiegend von molekularbiologischen Parametern bestimmt ist.[14]

Nomenklatur

Seit der fünften Edition werden Typen und Subtypen unterschieden, welche die bisherigen Entitäten und Varianten ersetzten. Der Zusatz NOS (englisch not otherwise specified ‚nicht näher bezeichnet‘) kennzeichnet Tumoren, bei denen keine vollständige Diagnostik durchgeführt wurde und die deswegen nicht genauer klassifiziert oder gradiert werden können. NEC (englisch not elsewhere classified ‚anderenorts nicht klassifiziert‘) kennzeichnet solche, bei denen nach vollständiger Diagnostik keine Zuordnung zu einer der WHO-Diagnosen erfolgen kann, beispielsweise bei einem molekulargenetisch neuen Typ.[15]

Klassifikation

Während es sich bei der eigentlichen WHO-Klassifikation lediglich um eine Auflistung anerkannter Tumorentitäten handelt, stellt die begleitende histologische Definition der verschiedenen Tumoren zusammen mit ihren immunhistochemischen und molekulargenetischen Eigenheiten eine wichtige Ressource für die neuropathologische Diagnostik dar und ermöglicht Konsistenz und weltweite Vergleichbarkeit neuropathologischer Befunde. Der Gradierung der verschiedenen Tumorentitäten[7] kommt auch wegen ihrer prognostischen Aussage besondere klinische Bedeutung zu. Die Veränderung von der 4. zur 5. Edition ist so stark und grundlegend, dass nur die Grundstruktur der Einteilung erhalten geblieben ist. Zum Vergleich werden beide Einteilungen dargestellt. Die Feineinteilung neurokranieller Tumoren ist so umfangreich geworden, dass sie in eine 2. Tabelle ausgelagert worden ist.

WHO-Klassifikation, 5. Edition August 2021[14][16]
HauptgruppeUnterteilungTypGradBemerkungen
Gliome, glioneurale Tumoren, neuronale TumorenDiffuse Gliome vom adulten TypWeitere Unterteilung siehe unten.1–4Entspricht der 1. Gruppe der 4. Edition "Neuroepitheliale Tumoren". Enthält die häufigsten bösartigen Tumoren des Gehirns, des Rückenmarks und des Sehnerven.
Diffuse niedriggradige Gliome vom pädiatrischen Typ
Diffuse hochgradige Gliome vom pädiatrischen Typ
Umschriebene astrozytäre Tumoren
Glioneurale und neuronale Tumoren
Ependymale Tumoren
Tumoren des Plexus chorioideusChoroid-Plexus-Papillom (Plexuspapillom)1Der Plexus chorioideus bildet den Liquor, der die Hirnkammern füllt und Gehirn sowie Rückenmark umspült.
Atypisches Choroid-Plexus-Papillom (atypisches Plexuspapillom)2
Choroid-Plexus-Karzinom (Plexuskarzinom)3
Embryonale TumorenMedulloblastomemolekular definiertMedulloblastom, WNT-aktiviert4Medulloblastome sind die häufigsten Tumoren in der frühen Kindheit und haben die Gradingstufe 4.

Die molekularbiologische Klassifikation basiert auf Veränderungen beim Wnt-Signalweg, und den Genen SHH und TP53.

Medulloblastom, SHH-aktiviert und TP53 -Wildtyp
Medulloblastom, SHH-aktiviert und TP53 -mutiert
Medulloblastom ohne WNT- oder SHH-Aktivierung
histologisch definiertklassisches Medulloblastom
desmoplastisch/noduläres Medulloblastom
großzelliges/anaplastisches Medulloblastom
Medulloblastom mit extensiver Nodularität
Andere embryonale Tumoren des ZNSAtypischer teratoider/rhabdoider Tumor4Neuroblastome des ZNS sind selten. Die meisten treten im Kindesalter entlang des zervikalen, thorakalen und abdominalen Grenzstranges sowie in den Paraganglien auf.
Cribriformer neuroepithelialer Tumor (CRINET)
Embryonaler Tumor mit mehrreihigen Rosetten (ETMR)4
ZNS-Neuroblastom, FOXR2- aktiviert4
ZNS-Tumor mit interner BCOR -Tandemduplikation
Embryonaler ZNS-Tumor, NEC/NOS
Pinealis-TumorenPineozytom1Die Zirbeldrüse, auch Epiphyse oder Glandula pinealis, enthält neuroendokrine Zellen.
Pinealis-Parenchymtumor intermediärer Differenzierung2–3
Pineoblastom4
Papillärer Tumor der Pinealisregion (PTPR)2–3
Desmoplastischer myxoider Tumor der Pinealisregion, SMARCB1-mutiert
Tumoren der Hirnnerven und SpinalnervenSchwannom (Neurinom)1Das Akustikusneurinom wird als Vestibularis-Schwannom klassifiziert.
Neurofibrom1a
Perineurinom1
Hybrider Nervenscheidentumor(1–2)
Maligner melanotischer Nervenscheidentumor(3–4)
Maligner peripherer Nervenscheidentumor(3–4)
Neuroendokriner Tumor der Cauda equina (früher Paragangliom)1
Meningeomediverse Subtypen1–3Tumoren der Hirnhäute
Mesenchymale, nicht meningeale TumorenWeichteiltumorenFibroblastische und myofibroblastische TumorenSolitärer fibröser Tumor (SFT)1–3
GefäßtumorenHämangiome und vaskuläre Malformationen
Hämangioblastom1
SkelettmuskeltumorenRhabdomyosarkomb
unsichere DifferenzierungIntrakranieller mesenchymaler Tumor, FET::CREB Fusion-positiv
Sarkom mit CIC-Rearrangement4
Primäres intrakranielles Sarkom, DICER1-mutiert
Ewing-Sarkom4
Chondro-ossäre TumorenChondrogene Tumorenmesenchymales Chondrosarkom
Chondrosarkom1–3
Tumoren der Chorda dorsalisChordomEntstammen der Chorda, dem embryonalen Vorläufer der Wirbelsäule
Melanozytäre TumorenDiffuse meningeale melanozytäre NeoplasienMelanozytose und Melanomatose
Umschriebene meningeale melanozytäre NeoplasienMelanozytose und Melanomatose
Hämatolymphoide Tumoren mit ZNS-BeteiligungLymphomeZNS-LymphomeLymphomatoide Granulomatose1–3Lymphome des ZNS verhalten sich völlig anders als entsprechende Lymphome im übrigen Körper. Prognose und Therapie sind grundsätzlich verschieden.
Primäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom des ZNSb
Immundefizienz-assoziiertes ZNS-Lymphom
Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom
Verschiedene seltene ZNS-LymphomeMALT-Lymphom der Dura mater
Andere niedriggradige B-Zell-Lymphome des ZNS
Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK+/ALK-)
T-Zell- und NK/T-Zell-Lymphome
Histiozytäre TumorenErdheim-Chester-Krankheit
Rosai-Dorfman-Krankheit
Juveniles Xanthogranulom
Langerhans-Zell-Histiozytose
Histiozytäres Sarkom
KeimzelltumorenFormen:
  • Teratom mit Malignom vom somatischen Typ
  • Embryonales Karzinom
  • Dottersack-Tumor
  • gemischter Keimzelltumor
bDiese Neoplasien entstehen am häufigsten in den Eierstöcken oder den Hoden. Durch embryonale Fehlentwicklung können auch im Nervensystem analoge Geschwülste entstehen.
Tumoren der Sella-RegionAdamantinomes Kraniopharyngeom1
Papilläres Kraniopharyngeom1
Pituizytom, Granularzelltumor der Sellaregion, Spindelzellonkozytom(1–2)
Hypophysenadenome / neuroendokrine Tumoren der Hypophyse
  • Adenome der PIT1-Linie
  • Adenome der TPIT-Linie
  • Adenome der SF1-Linie
  • Adenome ohne distinkte Linie
Pituiblastom (Hypophysenblastom)
ZNS-MetastasenMetastasen im Parenchym des Gehirns oder RückenmarksbMetastasen gehören zu den häufigsten Neoplasien des Gehirns, des Rückenmarks, des Sehnerven und der Hirnhäute.
Meningeale Metastasenb
– kein Grad zugewiesen; a Ausnahmen bei Subtypen; b nicht anwendbar; vorläufige Grade in Klammern.

Klassifikation der Gliome, glioneuralen Tumoren und neuronalen Tumoren der 5. Edition

Die Einbeziehung molekularbiologischer Eigenschaften hat zu einer ausgedehnten Feinteilung der früheren Gruppe der neuroepithelialen ZNS-Tumoren geführt.

WHO-Klassifikation, 5. Edition August 2021[14][16]
UnterteilungTypGradBemerkungen
Diffuse Gliome vom adulten TypAstrozytom, IDH-mutiert2–4Diese Gruppe enthält die meisten bösartigen Tumoren im Erwachsenenalter.
Oligodendrogliom, IDH-mutiert und 1p/19q-kodeletiert2–3
Glioblastom, IDH-Wildtyp4
Diffuse niedriggradige pädiatrische GliomeDiffuses Astrozytom, MYB- oder MYBL1-alteriert1Gliome im Kindesalter unterscheiden sich stark von Gliomen der Erwachsenen.
Angiozentrisches Gliom1
Polymorpher niedriggradiger neuroepithelialer Tumor des Jugendalters (PLNTY)1
Diffuses niedriggradiges Gliom, MAPK Signalweg-alteriert(1–2)
Diffuse hochgradige pädiatrische GliomeDiffuses Mittelliniengliom, H3 K27-alteriert4
Diffuses hemisphärisches Gliom, H3 G34-mutiert4
Diffuses pädiatrisches hochgradiges Gliom, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp (pHGG)4
Infantiles hemisphärisches Gliom(3–4)
Umschriebene astrozytäre TumorenPilozytisches Astrozytom1
Hochgradiges Astrozytom mit piloiden Merkmalen(3)
Pleomorphes Xanthoastrozytom2–3
Subependymales Riesenzell-Astrozytom1
Chordoides Gliom2
Astroblastom, MN1-alteriert
Glioneurale und neuronale TumorenGangliogliom1
Gangliozytom1
Desmoplastisches infantiles Gangliogliom / desmoplastisches infantiles Astrozytom (DIG/DIA)1
Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor (DNT)1
Diffuser glioneuronaler Tumor mit Oligodendrogliom-artigen Merkmalen und nukleären Clustern (DGONC)
Papillärer glioneuronaler Tumor1
Rosettenbildender glioneuronaler Tumor (RGNT)1
Myxoider glioneuronaler Tumor1
Diffuser leptomeningealer glioneuronaler Tumor (DLGNT)(2–3)
Multinodulärer vakuolisierende neuronaler Tumor (MVNT)1
Dysplastisches zerebelläres Gangliozytom (Lhermitte-Duclos-Syndrom)1
Zentrales Neurozytom2
Extraventrikuläres Neurozytom2
Zerebelläres Liponeurozytom2
Ependymale TumorenSupratentoriales Ependymom2–3Diese Tumoren stammen von der Auskleidung der Hirnkammern ab.
Supratentorielles Ependymom, ZFTA Fusion-positiv(2–3)
Supratentorielles Ependymom, YAP1 Fusion-positiv
Ependymom der hinteren Schädelgrube2–3
Ependymom der hinteren Schädelgrube, Gruppe A (PFA)(2–3)
Ependymom der hinteren Schädelgrube, Gruppe B (PFB)(2–3)
Spinales Ependymom2–3
Spinales Ependymom, MYCN -amplifiziert
Myxopapilläres Ependymom2
Subependymom1
– kein Grad zugewiesen; vorläufige Grade in Klammern.

4. Edition der WHO-Klassifikation 2016

In manchen Richtlinien wird noch die 4. Edition verwendet.

WHO-Klassifikation, 4. Edition 2016
UrsprungUntergruppeTumor
1. Neuroepitheliale TumorenAstrozytäre Tumorenpilozytisches Astrozytom

diffuses Astrozytom
anaplastisches Astrozytom
Glioblastom
pleomorphes Xanthoastrozytom
subependymales Riesenzellastrozytom

Oligodendrogliomatöse TumorenOligodendrogliom

anaplastisches Oligodendrogliom
Mischgliome/Oligoastrozytom
anaplastisches Oligoastrozytom

Ependymäre Tumorenmyxopapilläres Ependymom

Ependymom
anaplastisches Ependymom
Subependymom

ChoroidalplexustumorenPlexuspapillom

Plexuskarzinom

Gliöse Tumoren ungeklärter AbstammungAstroblastom

Gliomatosis cerebri
choroides Chordom des III. Ventrikels

Neuronale und gemischt neuronal–gliöse TumorenGangliozytom

Dysplastisches Gangliozytom des Kleinhirns
Desmoplastisches infantiles Gangliogliom
Dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor
Gangliogliom
Anaplastisches Gangliogliom
Zentrales Neurozytom
Zerebelläres Liponeurozytom
Paragangliom des Filum terminale

Neuroblastäre TumorenOlfaktoriusneuroblastom

Olfaktoriusneuroepitheliom
Neuroblastome der Nebenniere

PinealisparenchymtumorenPineozytom

Pineoblastom
Pinealisparenchymtumor intermediärer Differenzierung

Embryonale TumorenMedulloepitheliom

Ependymoblastom
Medulloblastom
PNET
Atypischer teratoider Tumor

2. Tumoren peripherer NervenSchwannom

Neurofibrom
Perineuriom
MPNST

3. Meningeale TumorenTumoren meningothelialer Zellen

Hämangioperizytome
Mesenchymale, nicht-meningotheliale Tumoren
Primäre melanozytäre Tumoren
Tumoren unsicherer Histogenese

4. Lymphome und hämatopoetische TumorenMalignes Lymphom

Plasmozytom
Granulozytäres Sarkom

5. KeimzelltumorenGerminom

Embryonales Karzinom
Dottersack-Tumor
Chorionkarzinom
Teratom
Gemischte Keimzelltumoren

6. Tumoren der SellaregionKraniopharyngeom

Granularzelltumor

7. Metastasen

Gradierung

ZNS-Tumoren können pathologische Grade von 1 (günstigste Prognose) bis vier (schlechteste Prognose) aufweisen. Die Gradierung basiert dabei auf histologischen, immunhistochemischen und molekulargenetischen Untersuchungen, mit je nach Tumorentität unterschiedlichen Kriterien. Manchen Neoplasien sind verschiedene mögliche Grade zugewiesen, andere haben einen fixen Grad, bei unzureichender Datenlage kann auch kein Grad zugeteilt sein.[14][15]

Im klinischen Kontext kommt dem Tumorgrad eine wesentliche Bedeutung bei der Therapieauswahl zu, inklusive einer Entscheidung zu adjuvanter Chemo- oder Strahlentherapie zu. Dieses Gradierungsschema besteht seit der ersten Version der WHO-Klassifikation und repräsentiert eine Skala für die Einschätzung der Malignität der verschiedenen behandelten Neoplasien.

Der WHO-Grad stellt lediglich eine Komponente unter einer Vielzahl von Kriterien dar, die letztendlich die Prognose eines Hirntumors beeinflussen. Andere wichtige Faktoren sind unter anderem die Lokalisation des Tumors, die Möglichkeit seiner vollständigen neurochirurgischen Entfernung, das Ansprechen des Tumors auf Chemo- und Strahlentherapie sowie auch das Alter des Patienten.

KlassifikationBeschreibung
WHO Grad 1histologisch gutartige Tumoren mit geringem proliferativen Potential, üblicherweise Heilungspotenzial alleine durch Operation
WHO Grad 2histologisch gutartige, jedoch üblicherweise infiltrativ wachsende Tumoren, mit zwar geringem proliferativem Potenzial, jedoch einer Neigung zu Rezidiven

Des Weiteren neigen einige Tumoren des WHO Grades II zu malignen Entartungen in höhere Kategorien

WHO Grad 3histologisch bösartige Tumoren, die mit einer Reduktion der Überlebenszeit einhergehen
WHO Grad 4äußerst bösartige Tumoren, die mit einer deutlichen Reduktion der Überlebenszeit einhergehen, sofern keine effektive Behandlung zur Verfügung steht

Literatur

  • WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. (Hrsg. Cavenee, Louis, Ohgaki & Wiestler) Lyon, IARC Press, 2007, ISBN 92-832-2430-2

Einzelnachweise

  1. P Bailey, H Gushing: A Classification of the Tumors of the Glioma Group on a Histiogenetic Basis with a Correlated Study of Prognosis. Hrsg.: J.B. Lippincott. Philadelphia 1926.
  2. K J Zülch: Die Hirngeschwülste in biologischer und morphologischer Darstellung,. 3. Auflage. Joh. Ambr. Barth Verlag, Leipzig 1958.
  3. K J Zülch: Brain Tumors. Their Biology and Pathology. 2nd ed. Springer Verlag, New York 1965.
  4. Klaus-Joachim Zülch: Histological Typing of Tumours of the Central Nervous System. Hrsg.: World Health Organization. Vol. 21. Genf 1979.
  5. P Kleihues, P C Burger, B W Scheidhauer: Histological typing of tumours of the central nervous system, 2nd edn. WHO International classification of tumours. Hrsg.: Springer Verlag. Heidelberg, New York, Tokyo 1993.
  6. Paul Kleihues, David N. Louis, Bernd W. Scheithauer, Lucy B. Rorke, Guido Reifenberger: The WHO Classification of Tumors of the Nervous System. In: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. Band 61, Nr. 3, März 2002, ISSN 0022-3069, S. 215–225, doi:10.1093/jnen/61.3.215.
  7. a b D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler, W. K. Cavenee, P. C. Burger, A. Jouvet, B. W. Scheithauer, P. Kleihues: The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. In: Acta neuropathologica. Band 114, Nummer 2, August 2007, S. 97–109, doi:10.1007/s00401-007-0243-4, PMID 17618441, PMC 1929165 (freier Volltext) (Review).
  8. Louis et al.:The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Acta Neuropathol. 2007;114(2):97-109 PMID 17618441
  9. S. Feiden · W. Feidenr: WHO-Klassifikation der ZNS-Tumoren In: Pathologe 2008 29:411–421. PMID 18820922
  10. D N Louis, H Ohgaki, O D Wiestler, W K Cavenee: World Health Organization Classification of Tumours of the Central Nervous System .4th ed., updated. Hrsg.: International Agency for Research on Cancer. Lyon 2016.
  11. D W Ellison, C G Eberhart, T Pietsch, S Pfister (Editors): WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. 4th ed., Revised. Lyon: International Agency for Research Centre. Hrsg.: International Agency for Research Centre. Lyon 2016.
  12. David N. Louis, David W. Ellison, Daniel J. Brat, Kenneth Aldape, David Capper: cIMPACT-NOW: a practical summary of diagnostic points from Round 1 updates. In: Brain Pathology (Zurich, Switzerland). Band 29, Nr. 4, Juli 2019, ISSN 1750-3639, S. 469–472, doi:10.1111/bpa.12732, PMID 31038238, PMC 8028562 (freier Volltext).
  13. David N. Louis, Pieter Wesseling, Kenneth Aldape, Daniel J. Brat, David Capper: cIMPACT‐NOW update 6: new entity and diagnostic principle recommendations of the cIMPACT‐Utrecht meeting on future CNS tumor classification and grading. In: Brain Pathology. Band 30, Nr. 4, Juli 2020, ISSN 1015-6305, S. 844–856, doi:10.1111/bpa.12832, PMID 32307792, PMC 8018152 (freier Volltext).
  14. a b c d David N Louis, Arie Perry, Pieter Wesseling, Daniel J Brat, Ian A Cree: The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. In: Neuro-Oncology. Band 23, Nr. 8, 2. August 2021, ISSN 1522-8517, S. 1231–1251, doi:10.1093/neuonc/noab106, PMID 34185076, PMC 8328013 (freier Volltext) – (oup.com [abgerufen am 6. Oktober 2021]).
  15. a b WHO Classification of Tumours Editorial Board (Hrsg.): Central Nervous System Tumours (= World Health Organization Classification of Tumours). 5th ed Auflage. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2021, ISBN 978-92-832-4508-7 (englisch).
  16. a b Christine Haberler, Torsten Pietsch, Guido Reifenberger und die Mitglieder des HTRZ der DGNN: Deutsche Nomenklatur der WHO-Klassifikation 2021. In: Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie. Abgerufen am 3. Dezember 2023.