Toll-like-Rezeptoren

Vergleich des Toll-Signalwegs in Säugern, Garnelen und Fruchtfliegen

Toll-like-Rezeptoren (kurz TLR, englisch toll-like receptor) sind Strukturen des angeborenen Abwehrsystems (innate immunity) und gehören zu einer Gruppe von Rezeptoren, den PRRs (Pattern-Recognition Receptors). Sie dienen der Erkennung von PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Das sind Strukturen, welche ausschließlich auf oder in Krankheitserregern vorkommen, und steuern entsprechende Aktivierungen von Genen. Hierdurch wird die Aktivierung des „antigen-spezifischen erworbenen Immunsystems“ (antigen-specific acquired immunity) eingeleitet und moduliert. Durch die „toll-like receptors“ vermag das angeborene Abwehrsystem zwischen „selbst“ und „nicht selbst“ zu unterscheiden.[1] TLRs werden im Allgemeinen in dendritischen Zellen und Makrophagen exprimiert, wenig bis gar nicht in Epithelzellen.

Der Name Toll-like-Rezeptor (in der deutschsprachigen Literatur als Signaltransduktions-vermittelnde PRRs[1] oder selten auch als Toll-artiger Rezeptor bezeichnet) ist von einem Protein bei Drosophila melanogaster abgeleitet, über dessen Entdeckung die Forschungsgruppe um die Nobelpreisträgerin Christiane Nüsslein-Volhard derart begeistert war, dass sie es humorvoll nach dem deutschen Ausdruck toll nannte. Der Moment, der dem Toll-Gen der Fruchtfliege seinen Namen gab, war, als sie ihrem Kollegen Eric Wieschaus gegenüber an einem Doppelmikroskop saß, das zwei Personen gleichzeitig die Untersuchung desselben Objekts erlaubt. „Als wir eines Tages eine Embryonenmutante sahen, deren Entwicklung ventralisiert war, waren wir beide vollkommen überrascht und haben spontan ‚toll‘ gerufen. Bis dahin kannten wir nur dorsalisierte Embryonen“.[2] TLRs bestehen aus Proteinen, die Toll ähneln, also toll-like sind.

Seit der Entdeckung des ersten Toll-like-Rezeptoren Mitte der 1990er Jahre sind immer wieder neue Varianten in Menschen und Tieren entdeckt worden. TLRs finden sich in allen Vertebraten, aber auch in einfacheren Organismen wie zum Beispiel in Drosophila melanogaster, was nahelegt, dass es sich um ein evolutionär sehr altes System handelt. Die meisten Spezies verfügen über mehr als zehn verschiedene (bekannte) TLRs, wobei manche Typen z. B. in der Maus, jedoch nicht im Menschen vorkommen.

TLRs erkennen verschiedene funktionale Bestandteile von Viren, Bakterien und Pilzen und können so biochemische Reaktionsketten in den Zellen auslösen, die der Abwehr dieser Krankheitserreger dienen.

Entdeckung der TLRs

Toll-Signalweg von Drosophila melanogaster[3][4][5][6]

Als Mikroganismen erstmals als die Ursache für Infektionskrankheiten identifiziert wurden, war klar, dass mehrzellige Organismen diese erkennen können müssen und dass es dafür notwendig ist, für Mikroorganismen typische Molekülstrukturen zu erkennen. Eine große Menge an Literatur, die den Großteil des 20. Jahrhunderts umfasste, widmet sich den Schlüsselmolekülen und ihren Rezeptoren. Vor mehr als 100 Jahren prägte Richard Pfeiffer, ein Schüler von Robert Koch, den Begriff Endotoxin, um eine Substanz, die von gramnegativen Bakterien produziert wurde und bei Tierversuchen zu Fieber und Schockzuständen führte, zu benennen. In den folgenden Jahrzehnten wurden die Endotoxine chemisch charakterisiert und als Lipopolysaccharide (LPS), die von den meisten gramnegativen Bakterien produziert werden, identifiziert. Es wurde gezeigt, dass auch andere Moleküle (bakterielle Lipopeptide, Flagelline und nicht methylierte DNA) zu einer Immunantwort führen. Logischerweise wurde daraus geschlossen, dass es Rezeptoren geben muss, die in der Lage sind, eine Immunantwort für solche Molekülstrukturen herbeizuführen. Diese wurden jedoch viele Jahre lang nicht gefunden.

In der Mitte der 1990er wurde durch Forschungen im Bereich der Entwicklungsbiologie von Drosophila melanogaster eher zufällig erkannt, dass Toll-negative Mutanten sehr anfällig gegen Pilzbefall sind.[7] Diese Beobachtung leitete eine gezielte Suche nach ähnlichen Proteinen in Säugerzellen ein. 1994 konnte von Nomura und Kollegen der erste menschliche TLR gefunden werden, der 1996 von Taguchi und Kollegen einem Chromosom zugeordnet werden konnte. Dies zeigt, dass es sich bei der über Toll-like Receptor vermittelten Immunantwort um eine evolutionär sehr alte Form handelt, die genetisch hochkonserviert ist. Da die Rolle der TLRs bei der Immunabwehr zum damaligen Zeitpunkt noch nicht bekannt war, wurde angenommen, dass TLR-1 in der Entwicklungsbiologie der Säugetiere eine Rolle spielen würde. 1997 zeigten Charles Janeway und Ruslan Medzhitov, dass ein Toll-like Receptor, wenn er künstlich an entsprechende Antikörper gebunden wird, bestimmte Gene aktivieren kann, die für eine adaptive Immunantwort nötig sind. Die Funktion des TLR-4 als LPS-Rezeptor wurde von Bruce A. Beutler und Kollegen entdeckt. Im Laufe der Zeit wurden auch die Liganden der anderen TLRs bestimmt. Shizuo Akira nahm dabei eine zentrale Rolle ein.

Struktur und Liganden

Die gemeinsamen Strukturmerkmale aller Toll-like-Rezeptoren sind die N-terminalen leucinreichen LRR-Sequenzen (Leucine-rich Repeats) und die TIR-Domain (Toll/IL-1R homology domain). Die unterschiedlichen TLRs können jeweils unterschiedliche PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) durch direkte Interaktion mit der jeweiligen Membranoberfläche des Krankheitserregers identifizieren. TLR-3, TLR-7, TLR-8 und TLR-9 befinden sich an der Membran von Endosomen bzw. Endolysosomen, während die restlichen Toll-like-Rezeptoren an der Zellmembran sitzen.[8]

TLR-2 erkennt viele Komponenten von Bakterien, Mykoplasmen, Pilzen und Viren. Hierzu gehören auch die Lipoproteine der Bakterien und Mykoplasmen. Die Erkennung erfolgt, indem TLR2 entweder mit TLR1 oder TLR6 eine Heterodimer bildet. Die entstehenden TLR-1/TLR-2- und TLR-6/TLR-2-Komplexe erkennen dabei Triacyl- bzw. Diacyllipoproteine. Die Aktivierung von TLR2 führt zur Ausschüttung einer Reihe von Zytokinen. Alpha-Interferon (IFN-α) wird dabei nur teilweise freigesetzt. Allgemein wird vermutet, dass die Ausschüttung von IFN-α vom Zelltyp abhängig ist. TLR-10 ähnelt in seiner Primärstruktur (Sequenzübereinstimmung) TLR-1 und TLR-6, der Ligand ist jedoch noch nicht bekannt. TLR-4 kann Lipopolysaccharid (LPS) auf der Zelloberfläche zusammen mit MD2 (myeloid differentiation factor 2) erkennen. LPS ist ein Stoff aus der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien und wird in Tiermodellen zur eingeschränkten Simulation von akuten Infektionen verwendet. Bei der Detektion von LPS arbeiten zwei TLR4-MD2-LPS-Komplexe zusammen und formen ein TLR4-Homodimer.

TLR5 wird hauptsächlich in der Lamina propria exprimiert, wo es bakterielles Flagellin erkennt. Als Immunantwort darauf induziert TLR-5 die Ausdifferenzierung von B-Zellen in lgA-produzierende Blutzellen und von T-Zellen in antigenspezifische Th17- und Th1-Zellen. TLR-11 das nur in der Maus, aber nicht im Menschen vorkommt, zeigt große Ähnlichkeiten zu TLR-5. Es erkennt ein Profilin-ähnliches Molekül, das vom intrazellulären Protozoon Toxoplasma gondii abstammt. Eine Reihe von TLRs, darunter TLR-3, TLR-7, TLR-8 und TLR-9 erkennen aus Viren oder Bakterien stammende Nukleinsäuren. Die Aktivierung dieser TLRs führt zur Bildung von Alpha-Interferon und anderen entzündungsauslösenden Zytokinen. TLR-3 entdeckt virale doppelsträngige RNA im Endolysosom. Hierbei bindet die dsRNA an das N-terminale und das C-terminale Ende der LRR-Sequenz.

RezeptorLiganden[9]Ursprung der Liganden[9]Adapterprotein des TLRZelluläre LokalisationZelltypen[9]
TLR-1Verschiedene Triacyl-LipopeptideBakterielles LipoproteinMyD88/MALZelloberfläche
TLR-2Verschiedene GlycolipideBakterielle PeptidoglykaneMyD88/MALZelloberfläche
Verschiedene Lipopeptide und ProteolipideBakterielle Peptidoglycane
LipoteichonsäureGram-positive Bakterien
HSP70Wirtszellen
Zymosan (Beta-Glucan)Pilze
Zahlreiche Andere
TLR-3Doppelsträngige RNA, Poly I:C[12]VirenTRIFZellkompartiment
  • Dendritische Zellen
  • B-Lymphozyten
TLR-4Lipopolysaccharide, Eritoran[13][14]Gram-negative BakterienMyD88/MAL/TRIF/TRAMZelloberfläche
Mehrere HitzeschockproteineBakterien und Wirtszellen
FibrinogenWirtszellen
HeparansulfatfragmenteWirtszellen
HyaluronsäurefragmenteWirtszellen
Nickel[17]
Verschiedene Opioide
TLR-5Bakterielles FlagellinBakterienMyD88Zelloberfläche
  • Monozyten/Makrophagen
  • Eine Untergruppe der dendritischen Zellen
  • Darmepithelzellen
  • Brustkrebszellen
Profilin[18]Toxoplasma gondii
TLR-6Verschiedene Diacyl-LipopeptideMycoplasmaMyD88/MALZelloberfläche
  • Monozyten/Makrophagen
  • Mastzellen
  • B-Lymphozyten
TLR-7ImidazochinolinNiedermolekulare synthetische StoffeMyD88Zellkompartiment
  • Monozyten/Makrophagen
  • Plasmazytoide dendritische Zellen[11]
  • B-Lymphozyten
Loxoribin (ein Guanosinanalogon)
Bropirimin
Imiquimod, Resiquimod[1]
Einzelsträngige RNARNA-Viren
TLR-8Niedermolekulare synthetische Stoffe, RNase-prozessierte virale und bakterielle RNA[19], Resiquimod[1]MyD88Zellkompartiment
  • Monozyten/Makrophagen
  • Eine Untergruppe der dendritischen Zellen
  • Mastzellen
  • Darmepithelzellen bei Morbus Crohn oder ulzerativer Colitis
TLR-9Unmethylierte CpG-Oligonukleotide (DNA)[20]Bakterien, DNA-VirenMyD88Zellkompartiment
  • Monozyten/Makrophagen
  • Plasmacytoide dendritische Zellen[11]
  • B-Lymphozyten
TLR-10Triacylierte Lipopeptide[21]unbekanntZelloberfläche
TLR-11ProfilinToxoplasma gondii[25]MyD88Zellkompartiment[26]
TLR-12ProfilinToxoplasma gondii[27]MyD88Zellkompartiment
  • Neuronen[28]
  • Plasmazytoide dendritische Zellen
  • Klassische dendritische Zellen
  • Makrophagen
TLR-13[29][30]Bakterielle ribosomale RNA-Sequenz CGGAAAGACC (unmethyliert)[31]Viren, BakterienMyD88, TAK-1Zellkompartiment
  • Monozyten/Makrophagen
  • Klassische dendritische Zellen

Die intrazelluläre Signalkaskade

Signalweg von TLR-4. Unbekannte Mechanismen sind mit gestrichelten grauen Linien dargestellt

Die Chemoattraktorproteine „C3a“ und „C5a“ des Komplementsystems entstehen durch proteolytische Spaltung aus den inaktiven Vorstufen C3, bzw. C5. Aktiviert locken sie Makrophagen und neutrophile Granulozyten an. Diese Phagozyten haben auf ihrer Oberfläche Rezeptoren vom TLR-Typ. Die TLRs reagieren auf bakterielle Proteoglykane bzw. Lipopolysaccharide (LPS), DNA und RNA. Sie lösen in ihren Trägerzellen eine Signalkaskade aus, die schließlich zur Stimulation der Infektionsabwehr führt. Nach Erkennen dieser bakteriellen Oberflächenstrukturen auf extrazellulärer Seite, werden intrazellulär – durch TLR – Signalkaskaden ausgelöst.

Die Erkennung von PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) durch TLRs führt zu einer Erhöhung der Transkriptionsrate bestimmter Gene, je nachdem welche TLRs und welche Zelltypen beteiligt sind. Der Unterschied zwischen den von den einzelnen TLRs aktivierten Signalkaskaden kann zumindest teilweise durch die TIR-domain enthaltenden Adaptormoleküle (TIR domain-containing adaptor molecules) erklärt werden. Es gibt dabei fünf TIR domain-containing adaptor molecules, darunter MyD88, TRIF/TICAM-1 (TIR-domain-containing adaptor inducing IFN-β), TIRAP/Mal, TRAM (TRIF-related adaptor molecule), und SARM (Sterile-alpha and Armadillo motif-containing protein). TLR-Signalketten werden abhängig von der Beteiligung der Adaptormoleküle MyD88 und TRIF grob in zwei unterschiedliche Reaktionsketten unterteilt.

Dabei kommt es zur Phosphorylierung und somit Aktivierung intrazellulärer Kinasen, deren Aufgabe in der Phosphorylierung intrazellulärer Inhibitoren von Transkriptionsfaktoren besteht. Als Erstes bindet das Adapterprotein MyD88 an den zytoplasmatischen Abschnitt des TLR. Als Folge bindet nun die IL-1-Rezeptor-assoziierte Kinase (IRAK) an MyD88 und aktiviert sich durch Autophosphorylation selbst. Über weitere Einzelschritte kommt es schließlich zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, der daraufhin in den Zellkern transloziert und dort die Expression von Genen für TNFα, IL-1, IL-12 und E-Selektin reguliert.

Literatur

Commons: Toll-like-Rezeptoren – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

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  6. M.A. Hanson, P.T. Hamilton, S.J. Perlman: Immune genes and divergent antimicrobial peptides in flies of the subgenus Drosophila. In: BMC Evolutionary Biology. Band 16, Nr. 1, Oktober 2016, S. 228, doi:10.1186/s12862-016-0805-y, PMID 27776480.
  7. B. Lemaitre, E. Nicolas, L. Michaut, J. M. Reichhart, J. A. Hoffmann: The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. In: Cell. Band 86, Nummer 6, September 1996, ISSN 0092-8674, S. 973–983, PMID 8808632.
  8. T. Kawai, S. Akira: The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. In: Nature Immunology. Band 11, Nummer 5, Mai 2010, S. 373–384, doi:10.1038/ni.1863, PMID 20404851 (Review).
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Toll-like receptor pathways.svg
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Cellular pathways activated by Toll-like receptors.
Toll Pathway of Drosophila melanogaster.jpg
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A summary diagram of Toll signalling as found in Drosophila melanogaster. The following resources were used in generating this summary (PMID included): 17201680, 31018123, 21209287, 27776480
Comparison-of-Toll-pathways.png
Autor/Urheber: J. J. Sun, S. Xu, Z. H. He, X. Z. Shi, X. F. Zhao, J. X. Wang: Activation of Toll Pathway Is Different between Kuruma Shrimp and. In: Frontiers in Immunology. Band 8, 2017, S. 1151, DOI 10.3389/fimmu.2017.01151, PMID 28979261., Lizenz: CC BY 4.0
Comparison of Toll pathways among mammals, Drosophila, and shrimp. In mammals, lipopolysaccharide (LPS) activates the Toll-like receptor (TLR) pathway by directly binding to the TLR4 receptor. In Drosophila, G + bacteria or fungi activate the Toll pathway by functional Spätzle binding to Toll. In shrimp, G + bacteria and G − bacteria all can activate the Toll pathway by their pathogen-associated molecular patterns directly binding to Toll receptors. In shrimp, Toll receptors can directly bind to G + and G − bacteria, whether the Spätzles participated in the Toll pathway (like Drosophila) in shrimp still needs further study.