Tolcapon

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Tolcapon
Andere Namen	3,4-Dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenon
Summenformel	C14H11NO5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 134308-13-7 EG-Nummer 694-343-9 ECHA-InfoCard 100.222.604 PubChem 4659569 ChemSpider 3848682 DrugBank DB00323 Wikidata Q413840
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N04BX01
Wirkstoffklasse	COMT-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	273,25 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	144–145 °C[1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Achtung H- und P-Sätze H: 400 P: 273 [1]
Toxikologische Daten	> 2000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Tolcapon ist der internationale Freiname (INN) eines Wirkstoffes zur Behandlung der Parkinson-Krankheit. Chemisch gesehen handelt es sich bei dem Wirkstoff um ein substituiertes Benzophenon. Tolcapon wurde 1998 durch den PZ-Innovationspreis ausgezeichnet.^[2]

Darstellung

Als Ausgangsverbindung dient ein Benzyl-geschützter aromatischer Aldehyd. Dieser wird mit Butyllithium und 4-Bromtoluol umgesetzt. Der so erhaltene sekundäre Alkohol wird dann zunächst mit PCC oxidiert und dann der Benzylrest mit Bromwasserstoffsäure abgespalten. Eine Nitrierung mit Salpetersäure und Spaltung des Methylethers mit Bromwasserstoffsäure liefert das Tolcapon.^[3]

Wirkungsweise

Ursache für die Parkinson-Krankheit ist der Untergang von dopaminergenen Zellen der Substantia nigra, der einen Dopaminmangel und damit einen überwiegend cholinergenen und glutaminergenen Erregungsmechanismus in den Basalganglien auslöst. Das fehlende Dopamin als Medikament zu verabreichen führt nicht zum Ziel, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Das gelingt jedoch mit der Dopamin-Vorstufe (Prodrug) L-Dopa (Dihydroxyphenylalanin), für die es in der Blut-Hirn-Schranke einen aktiven Transporter gibt. L-Dopa wird allerdings durch die enzymatische Reaktion von Catechol-O-Methyltransferase (COMT) rasch zu 3-O-Methyldopa (3-OMD) verstoffwechselt.

Hier setzt die Wirkung von Tolcapon ein; es hemmt („inhibiert“) das Enzym COMT und ist der erste Wirkstoff, für den diese Wirkung beschrieben wurde. Dadurch hilft es, wie auch andere Therapieansätze, das Gleichgewicht der bei Parkinson-Patienten gestörten Erregungsübertragung wiederherzustellen. Tolcapon verhindert den Abbau von L-Dopa nicht nur peripher, sondern auch zentral, da es die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Dadurch wird die Halbwertzeit von L-Dopa im Plasma vervierfacht. Dies hat zur Folge, dass die Bioverfügbarkeit von Dopamin im zentralen Nervensystem (ZNS) und seine Konzentration im Gehirn ansteigen, jedoch nicht im peripheren Plasmaspiegel. Die Kombination mit L-Dopa als Comedikation verringert die motorischen Fluktuationen deutlich. In einem frühen Krankheitsstadium wird, in Kombination mit L-Dopa und einem Decarboxylasehemmer, die komplikationsfreie Zeit deutlich verlängert. Es werden zwar auch zentrale Effekte diskutiert, wobei aber deren klinische Relevanz bis heute unklar sind.^[4]

Nebenwirkungen

Am häufigsten treten die folgenden unerwünschten Wirkungen auf: Dyskinesien (unwillkürliche Bewegungen), Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Schlafstörungen, verstärktes Schwitzen, verminderter Appetit, Durchfall, Ohnmachtsanfälle, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl im Stehen, Verstopfung, Brustschmerzen, Atemwegsinfektionen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit und Halluzinationen. Leberfunktionsstörungen, in Einzelfällen wurde schwere Hepatitis beobachtet.^[5]

Zulassung

Im Jahr 1997 wurde Tolcapon von der Firma Hoffmann-La Roche als Tasmar europaweit zugelassen zur Behandlung der Parkinsonkrankheit. Nur ein Jahr später verfügte die europäische Zulassungsbehörde ein Ruhen der Zulassung, nachdem schwere hepatotoxischer Nebenwirkungen aufgetreten waren. Seit 2004 ist Tasmar (pharmazeutischer Unternehmer Meda AB) unter strengen Auflagen (Leberfunktionskontrollen) jedoch wieder zugelassen, das Anwendungsgebiet ist die Zusatzbehandlung der Parkinsonschen Krankheit in Kombination mit L-Dopa/Benserazid oder L-Dopa/Carbidopa.^[6]

Folgende Vorgehensweise des Lebermonitorings wird bei einer Behandlung mit Tolcapron gefordert:^[6]

^*ULN=upper limit of normal (Obergrenze des Normbereichs)

Handelsnamen

• Tasmar (D)^[7]

Weblinks

• Francois Didereich, Christian Lerner: Chemischer Baustein im Kampf gegen Parkinson. (PDF; 2,8 MB); In: Bulletin; Magazin der eidgenössischen technischen Universität Zürich. 282, 2001, S. 14–17.

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d} Datenblatt Tolcapone, ≥ 98 % (HPLC) bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 7. Februar 2012 (PDF).
2. ↑ Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag: Pharmazeutische Zeitung online: Arzneimittelentwicklung: Tops und Flops der letzten 20 Jahre. Abgerufen am 24. August 2015. 
3. ↑ Hermann Hager: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Springer, 1999, ISBN 978-3-540-62646-6, S. 663 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
4. ↑ Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag: Pharmazeutische Zeitung online: Tolcapon–Tasmar^®–70–1997. Abgerufen am 24. August 2015. 
5. ↑ Beipackzettel
6. ↑ ^{a b} Universimed (Memento des Originals vom 4. März 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/neurologie-psychiatrie.universimed.com
7. ↑ ROTE LISTE 2017, Verlag Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 222.

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