Thymidylat-Synthase

Thymidylat-Synthase
Bändermodell des Thymidylat-Synthase-Dimer, komplexiert mit dem Inhibitor Raltitrexed (Kalotten) nach PDB 1HVY
Vorhandene Strukturdaten: 1hvy, 1hw3, 1hw4, 1hzw, 1i00, 1ju6, 1juj, 1ypv, 2onb
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	313 aa; 35,7 kDa
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homodimer
Bezeichner
Gen-Namen	TYMS ; TS; HsT422; MGC88736; TMS; TSase
Externe IDs	OMIM: 188350 MGI: 98878
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	2.1.1.45, Transferase
Reaktionsart	Reduktive Methylierung
Substrat	dUMP + 5,10-Methylentetrahydrofolat
Produkte	dTMP + Dihydrofolat
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen
Orthologe
	Mensch	Maus
Entrez	7298	22171
Ensembl	ENSG00000176890	ENSMUSG00000025747
UniProt	P04818	Q544L2
Refseq (mRNA)	NM_001071	NM_021288
Refseq (Protein)	NP_001062	NP_067263
Genlocus	Chr 18: 0.65 – 0.66 Mb	Chr 5: 30.39 – 30.4 Mb
PubMed-Suche	7298	22171

Thymidylat-Synthase ist ein Enzym der Biosynthese von dTMP, (d für Desoxynukleotide; TMP für Thymidinmonophosphat) das Uracil in Form von Uridinmonophosphat methyliert. Die Anwesenheit ausreichender Mengen dTMP ist notwendig für die DNA-Reparatur und ihre Replikation. Das Enzym ist daher Target für Zytostatika wie 5-Fluoruracil, Tegafur, Capecitabin, Methotrexat, Pemetrexed und Raltitrexed, die es hemmen.^[1] Resistenzen gegen diese Medikamente treten in Personen auf, die einen Überschuss des Enzyms produzieren. TYMS konkurriert mit dem Enzym MTHFR, das Homocystein zu Methionin umwandelt, um den Kofaktor Methylen-Tetrahydrofolat.^[2]

Synthese

Das für TYMS codierende Gen ist in allen Eukaryoten zu finden. Es erstreckt sich beim Menschen in 6 Exons über 15 Kilobasen auf Chromosom 18. Das Protein ist 313 Aminosäuren lang und 35,7 kDa schwer.^[3]

Katalysierte Reaktion

Die durch TYMS katalysierte Reaktion

Die Synthese von dTMP (1b) aus dUMP (1a) wird durch die Thymidylat-Synthase (A) katalysiert. Die Methylgruppe stammt aus N5,N10-Methylentetrahydrofolat (2), das zu 7,8-Dihydrofolat (3) umgesetzt wird. Beim Rest R¹ handelt es sich um 1-(2-Desoxy-β-D-ribofuranosyl)-, R² ist -benzoylglutaminsäure.

Medizinische Bedeutung

Thymidilat-Synthase wird gehemmt vom Zytostatikum 5-Fluorouracil, das vor allem bei kolorektalen Karzinomen und Magenkarzinomen eingesetzt wird.

Einzelnachweise

1. ↑ Seymour S. Cohen, Joel G. Flaks, Hazel D. Barner, Marilyn R. Loeb, Janet Lichtenstein: The Mode of Action of 5-Fluorouracil and Its Derivatives. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 44, Nr. 10, 15. Oktober 1958, ISSN 0027-8424, S. 1004–1012, doi:10.1073/pnas.44.10.1004, PMID 16590300 (pnas.org [abgerufen am 2. Juni 2018]). 
2. ↑ Thymidylat-Synthase. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
3. ↑ Ensembl-Eintrag

Weblinks

Wikibooks: Pyrimidin-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien