Stille-Kupplung

Die Stille-Kupplung ist eine Namensreaktion in der organischen Chemie. Sie dient zur Palladium-katalysierten chemischen Kupplung einer Organozinnverbindung (Organostannane) mit einem sp²-hybridisierten organischen Halogenid.^[1][2]

Durchführung

Die Reaktion ist inzwischen in der organischen Synthesechemie weit verbreitet.

${\displaystyle \mathrm {R\!-SnR'_{3}+R''\!-X\ \longrightarrow R\!-R''+\ XSnR'_{3}} }$

X ist typischerweise ein Halogenid, wie Chlor, Brom, Iod oder ein Pseudohalogenid wie das Triflat, CF₃SO₃⁻.^[3][4]

Die Stille-Kupplung wurde 1977 von John Kenneth Stille und David Milstein entdeckt. Stille-Kupplungen wurden 1992 in 50 % aller veröffentlichten Synthesen, die Kreuz-Kupplungs-Reaktionen enthielten, verwendet. Die Reaktion wird zurzeit vor allem im Hinblick auf ihre Anwendung in der industriellen Synthese von Pharmazeutika weiterentwickelt. Besonders die hohe Toleranz von funktionellen Gruppen macht die Stille-Kupplung attraktiv für die Synthese komplexer Strukturen.

Da Sauerstoff sowohl die Oxidation des Palladium-Katalysators verursacht als auch eine Homokupplung der Organozinnverbindungen begünstigt, muss die Reaktion unter Inertgas-Atmosphäre und in absolutiertem Lösungsmittel durchgeführt werden.

Als Organozinn-Verbindung nutzt man in der Regel eine Trimethylstannyl- oder Tributylstannylverbindung. Obwohl die Trimethylstannylverbindung verglichen mit der Tributylverbindung eine höhere Reaktivität zeigt, verwendet man erstere ungern, da sie eine 1000 mal höhere Toxizität zeigt. Daher verwendet man Trimethylstannylverbindungen nur, wenn es unbedingt notwendig ist. Die Transferneigung der organischen Reste sinkt mit abnehmendem s-Charakter; sp³-hybridisierte Reste werden oft als „Dummyreste“ bezeichnet, da sie in Anwesenheit von Resten mit höherem s-Charakter nicht übertragen werden.

Die am Palladium gebundenen Liganden haben ebenfalls Einfluss auf die Reaktion. Je schwächer ein Ligand an das Palladium koordiniert, desto schneller verläuft die Reaktion.

Reaktionsmechanismus

Der Reaktionsmechanismus der Stille-Kupplung ist weitgehend aufgeklärt.^[5] In einem ersten Schritt erfolgt die Reduktion des Palladiumkatalysators (1) zur aktiven Pd(0)-Spezies (2). Die Oxidative Addition des Organohalogenids (3) ergibt das cis-Intermediat welches rasch zum trans-Intermediat 4 isomerisiert.^[6] Transmetallierung mit dem Organostannan (5) formt das Intermediat 7, welches nach reduktiver Eliminierung das Produkt (8) ergibt und die aktive Pd(0)-Spezies (2) regeneriert. Die oxidative Addition und die reduktive Eliminierung bewahren die stereochemische Konfiguration der Reaktanten.

Rate des Ligandentransfers (Transmetallierung) des Zinns: Alkinyl > Alkenyl > Aryl > Allyl = Benzyl > α-Alkoxyalkyl > Alkyl

Variationen

Um die Ausbeute der Reaktion zu erhöhen, setzt man der Reaktionsmischung oft Lithiumchlorid zu. Dieses stabilisiert das in der oxidativen Addition gebildete Intermediat und beschleunigt so die Reaktion.

Reaktivität und Spezifität der Stille-Kupplung können durch die Zugabe stöchiometrischer Mengen an Kupfer(I)- oder Mn(III)-Salzen erhöht werden.^[7][8][9]

In Gegenwart der Cu(I)-Salze zeigt Palladium auf Kohle (Pd/C) eine hohe katalytische Aktivität.^[10]

Eine neue Studie zeigt einen Palladium-freien Reaktionsmechanismus der Stille-Kupplung. Die Kupplung verläuft radikalisch, wobei ein organischer Photokatalysator eingesetzt wird.^[11]

Kritik

Die Atomökonomie der Stille-Kupplung ist gering, was die mögliche technische Nutzung – von Ausnahmen abgesehen – unattraktiv macht.

Siehe auch

• Heck-Reaktion
• Suzuki-Kupplung
• Negishi-Kupplung

Literatur

• T. N. Mitchell: Synthesis. 1992, S. 803–815, doi:10.1055/s-1992-26230.
• A. F. Renaldo, J. W. Labadie, J. K. Stille: Palladium-Catalyzed Coupling of Acid Chlorides with Organotin Reagents: Ethyl (E)-4-(4-Nitrophenyl)-4-Oxo-2-Butenoate In: Organic Syntheses. 67, 1989, S. 86, doi:10.15227/orgsyn.067.0086; Coll. Vol. 8, 1993, S. 268 (PDF).
• V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott: The Stille Reaction. In: Org. React. 50, 1998, S. 1–652.
• J. K. Stille: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 1986, S. 508–524, doi:10.1002/anie.198605081.

Weblinks

• Stille reaction auf organic-chemistry.org
• Stille reaction handout (Memento vom 22. Juni 2006 im Internet Archive) der Myers group. (PDF-Datei; 397 kB)

Einzelnachweise

1. ↑ M. Kosugi, K. Sasazawa, Y. Shimizu, T. Migita: REACTIONS OF ALLYLTIN COMPOUNDS III. ALLYLATION OF AROMATIC HALIDES WITH ALLYLTRIBUTYLTIN IN THE PRESENCE OF TETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(O), Chem. Letters. 1977, S. 301, doi:10.1246/cl.1977.301.
2. ↑ D. Milstein, J. K. Stille: J. Am. Chem. Soc. 100, 1978, S. 3636, doi:10.1021/ja00479a077.
3. ↑ W. J. Scott, G. T. Crisp, J. K. Stille: Palladium-Catalyzed Coupling of Vinyl Triflates with Organostannanes: 4-tert-Butyl-1-Vinylcyclohexene AND 1-(4-tert-Butylcyclohexen-1-yl)-2-propen-1-one In: Organic Syntheses. 68, 1990, S. 116, doi:10.15227/orgsyn.068.0116; Coll. Vol. 8, 1993, S. 97 (PDF).
4. ↑ J. K. Stille, A. M. Echavarren, R. M. Williams, J. A. Hendrix: 4-Methoxy-4'-Nitrobiphenyl Vorlage:Linktext-Check/Apostroph In: Organic Syntheses. 71, 1993, S. 97, doi:10.15227/orgsyn.071.0097; Coll. Vol. 9, 1998, S. 553 (PDF).
5. ↑ A. L. Casado, P. Espinet: J. Am. Chem. Soc. 120, 1998, S. 8978–8985, doi:10.1021/ja9742388.
6. ↑ A. L. Casado, P. Espinet: Organometallics. 17, 1998, S. 954–959.
7. ↑ L. S. Liebeskind, R. W. Fengl: J. Org. Chem. 55, 1990, S. 5359.
8. ↑ V. Farina, S. Kapadia, B. Krishnan, C. Wang, L. S. Liebeskind: J. Org. Chem. 59, 1994, S. 5905.
9. ↑ L. S. Liebeskind, E. Peña-Cabrera: Stille Couplings Catalyzed by Palladium-on-Carbon with CuI as a Cocatalyst: Synthesis of 2-(4'-Acetylphenyl)Thiophene Vorlage:Linktext-Check/Apostroph In: Organic Syntheses. 77, 2000, S. 135, doi:10.15227/orgsyn.077.0135; Coll. Vol. 10, 2004, S. 9 (PDF).
10. ↑ G. P. Roth, V. Farina, L. S. Liebeskind, E. Peña-Cabrera: Tetrahedron Letters. 36, 1995, S. 2191.
11. ↑ Saman Ghasimi, Simon A. Bretschneider, Wei Huang, Katharina Landfester, Kai A. I. Zhang: A Conjugated Microporous Polymer for Palladium-Free, Visible Light-Promoted Photocatalytic Stille-Type Coupling Reactions. In: Advanced Science. S. n/a–n/a, doi:10.1002/advs.201700101.