Safinamid

Strukturformel
Strukturformel von Safinamid
Allgemeines
NameSafinamid
Andere Namen

(S)-2-[4-(3-Fluorbenzyloxy)benzylamino]propionamid (IUPAC)

SummenformelC17H19FN2O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer (Listennummer)603-772-2
ECHA-InfoCard100.120.167
PubChem131682
ChemSpider116349
DrugBankDB06654
WikidataQ2211523
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N04BD03

Eigenschaften
Molare Masse
  • 302,34 g·mol−1
  • 398,45 g·mol−1 (Mesylat)
Schmelzpunkt

217 °C (Mesylat)[1][2]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Safinamid ist der internationale Freiname für einen zugelassenen Wirkstoff zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.[4] Chemisch gesehen handelt es sich um ein α-Aminoamid-Derivat.[5] In der kommerziellen Formulierung wird das Mesylatsalz eingesetzt.[6][7]

Wirkprinzip

Safinamid ist ein Monoaminooxidase-B-Inhibitor (siehe Monoaminooxidase-Hemmer). Die Substanz soll als Dopamin- und Glutamat-Modulator wirken. Safinamid soll sowohl die selektive, als auch die reversible MAO-B-Hemmung, sowie die Blockade der Dopamin-Wiederaufnahme ermöglichen. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die beiden Schlüsselmechanismen zur Kontrolle der Dopamin-Konzentration im Gehirn – Glutamatausschüttung und die Dopamin-Wiederaufnahme durch Hemmung der MAO-B-Aktivität – beeinflusst werden können.[5] Zusätzlich zur reversiblen Inhibierung von MAO-B blockiert Safinamid die spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanäle.[8]

Safinamid wird als Begleittherapie zu Levodopa bei der Parkinson-Krankheit bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen eingesetzt.[5]

Entwicklungsgeschichte

Safinamid wurde ursprünglich von dem italienischen Pharmaunternehmen Farmitalia Carlo Erba erfunden.[9] 1993 wurde Farmitalia von Pharmacia übernommen. Zwei Jahre später schlossen sich Upjohn und Pharmacia zu Pharmacia & Upjohn zusammen. 1998 – die Firma hieß nun Pharmacia Corporation – erfolgte ein weltweites Restrukturierungsprogramm des Unternehmens, bei dem die neu gegründete Firma Newron Pharmaceuticals sämtliche Rechte an Safinamid (damals noch als PNU15774E bezeichnet) erhielt.[10] Newron vereinbarte 2006 mit der Merck KGaA, dass die weltweiten Exklusivrechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Safinamid an Merck gehen. Diese Exklusivrechte bezogen sich auf die Parkinson-Erkrankung, Alzheimer-Krankheit und andere Erkrankungen.[11] Am 21. Oktober 2011 gab Merck bekannt, dass das Unternehmen die Exklusivrechte im April 2012 an Newron zurückgeben wird. Begründet wurde die Entscheidung mit der Priorisierung von Projekten und einem – im Vergleich zu früheren Einschätzungen – geringeren Marktpotenzial von Safinamid.[12]

Aktuelle Situation der Zulassung

Der erste Zulassungsantrag bei der FDA wurde Anfang August 2014 aufgrund von formalen Fehlern im Zulassungsantrag zurückgewiesen[13]. Der Antrag wurde Ende Dezember 2016 erneut bei der FDA eingereicht.[14] Im März 2017 wurde die Zulassung von der FDA erteilt.[15] Safinamid wurde im Dezember 2014 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Zulassung[16] empfohlen, welche von der Europäischen Kommission im Frühling 2015 gewährt wurde. Aktuell wird das Medikament unter dem Handelsnamen Xadago in Deutschland vertrieben. Ebenfalls wurde die Zulassung im April 2014 bei Swissmedic beantragt, eine allfällige Zulassung steht noch aus.

Synthese

Die Herstellung von Safinamid kann in einer dreistufigen Synthese erfolgen. Im ersten Schritt wird 3-Fluorbenzylchlorid mit 4-Hydroxybenzaldehyd zur entsprechenden Etherstufe umgesetzt. Darauf folgt eine Azomethinbildung durch die Reaktion mit L-Alaninamid, welches im letzten Schritt mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff zur Zielverbindung reduziert wird.[17]

Synthese von Safinamid

Eigenschaften

Safinamid wird als Hydrochlorid- oder Mesylatsalz beschrieben. Das Mesylat tritt in zwei polymorphen Formen und als Hemihydrat auf.[1][2] Das Hemihydrat kristallisiert in einem monoklinen Krrstallsystem mit der Raumgruppe P21. Die beiden Anhydratformen bilden ein orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P212121. Sie stehen enantiotrop mit einem reversiblen Umwandlungspunkt zwischen Tieftemperatur- und Hochtemperaturform bei 21 °C zueinander. Die Hochtemperaturfom schmilzt bei 217 °C.[2] Für das Hydrochloridsalz wurden ebenfalls zwei polymorphe Formen gefunden. Ein Polymorph kristallisiert in einem triklinen Kristallsystem mit der Raumgruppe P1, das zweite als orthorhombisches Kristallsystem mit der Raumgruppe P212121.[18]

Weiterführende Literatur

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Aurélien Lemercier, Yohann Cartigny, Pierrick Morice, Elise Vanbiervliet, Massimiliano Forcato, Gérard Coquerel: Spherical Agglomeration of Safinamide Mesylate: A Case Study of a Simultaneous Control of Crystalline Landscape and Micromeritic Properties in Org. Process Res. Dev. 27 (2023) 669–679, doi:10.1021/acs.oprd.2c00396.
  2. ↑ a b c Tomasz Pawlak, Marcin Oszajca, Małgorzata Szczesio, Marek J. Potrzebowski: Solid-State Study of the Structure, Dynamics, and Thermal Processes of Safinamide Mesylate – A New Generation Drug for the Treatment of Neurodegenerative Diseases in Mol. Pharmaceutics 19 (2022) 287–302, doi:10.1021/acs.molpharmaceut.1c00779.
  3. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  4. ↑ R. G. Fariello: Safinamide. In: Neurotherapeutics. Band 4, Nr. 1, Januar 2007, S. 110–116, doi:10.1016/j.nurt.2006.11.011, PMID 17199024 (Review).
  5. ↑ a b c Vielversprechende Daten zur kognitiven Wirkung von Safinamid bei Parkinson im Frühstadium. (PDF; 187 kB) Pressemitteilung der Merck Serono vom 8. Juni 2007
  6. ↑ Perez-Lloret, S.; Rascol, O.: The Safety and Efficacy of Safinamide Mesylate for the Treatment of Parkinson’s Disease in Expert Rev. Neurother. 16 (2016) 245–258.
  7. ↑ European Medicines Agency, abgerufen am 23. Juni 2023.
  8. ↑ C. Caccia, R. Maj, M. Calabresi, S. Maestroni, L. Faravelli, L. Curatolo, P. Salvati, R. G. Fariello: Safinamide: from molecular targets to a new anti-Parkinson drug. In: Neurology. Band 67, Nr. 7 Suppl 2, Oktober 2006, S. S18–S23, PMID 17030736 (Review).
  9. ↑ Paolo Pevarello, Alberto Bonsignori, Philippe Dostert, Franco Heidempergher, Vittorio Pinciroli, Maristella Colombo, Robert A. McArthur, Patricia Salvati, Claes Post, Ruggero G. Fariello, Mario Varasi: Synthesis and Anticonvulsant Activity of a New Class of 2-[(Arylalkyl)amino]alkanamide Derivatives. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 41, Nr. 4, 1998, S. 579–590, doi:10.1021/jm970599m.
  10. ↑ Safinamide: FCE 26743, NW 1015, PNU 151774, PNU 151774E. In: Drugs in R&D. Band 5, Nr. 6, 2004, S. 355–358, PMID 15563241 (Review).
  11. ↑ Merck: Wichtigste Ergebnisse der Langzeitstudie mit Safinamid als Begleittherapie zu Levodopa bei Parkinson im fortgeschrittenen Stadium. Pressemitteilung. In: lifepr.de. Merck, 4. November 2010, abgerufen am 25. November 2017.
  12. ↑ Merck KGaA gibt Safinamid-Rechte an Newron zurück. In: Berliner Morgenpost. Vom 21. Oktober 2011
  13. ↑ Newron Information über FDA Refusal to File (Memento desOriginals vom 4. März 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.newron.comNewron Pressemitteilung vom 29. Juli 2014
  14. ↑ Newron Information über die erneute Einreichung des Zulassungsantrages für Safinamide bei der FDA (Memento desOriginals vom 4. März 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.newron.comNewron Pressemitteilung vom 29. Dezember 2014
  15. ↑ Newron: Safinamide erhält FDA-Zulassung für Parkinson-Krankheit | 21.03.17 | finanzen.ch. In: finanzen.ch. (finanzen.ch [abgerufen am 22. März 2017]).
  16. ↑ Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit – Xadago Zusammenfassung der Xadago Zulassung von EMA
  17. ↑ A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications, Thieme-Verlag Stuttgart, Onlinezugriff am 24. Juni 2023.
  18. ↑ Jagadeesh Babu Nanubolu: Conformational Polymorphism in Safinamide Acid Hydrochloride (Z′ = 3 and Z′ = 1) and Observation of a Temperature-Dependent Reversible Single-Crystal to Single-Crystal Phase Transformation of High‑Z′ form (Z′ = 3 ↔ Z′ = 2 via an Intermediate Z′ = 4) in Cryst. Growth Des. 21 (2021) 133–148, doi:10.1021/acs.cgd.0c00958.

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Safinamide synthesis 01.svg
Synthesis of Safinamide
Safinamide skeletal formula.svg
Skeletal formula of safinamide (trade name Xadago) — an antiparkinsonian agent with multiple mode of action. Created with ChemDoodle 7.0.2 and Adobe Illustrator CC 2015.