Rad51

Rad51
Rad51
Kristallstruktur eines Rad51-Filaments nach PDB 1SZP

Vorhandene Strukturdaten: 1B22, 1N0W

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur26,4 - 37,0 Kilodalton / 280 - 340 Aminosäuren (je nach Isoform)
Isoformen4
Bezeichner
Gen-NamenRAD51 BRCC5; FANCR; HRAD51; HsRad51; HsT16930; MRMV2; RAD51A; RECA
Externe IDs
Orthologe
MenschHausmaus
Entrez588819361
EnsemblENSG00000051180ENSMUSG00000027323
UniProtQ06609Q08297
Refseq (mRNA)NM_001164269NM_011234
Refseq (Protein)NP_001157741NP_035364
Genlocus Chr 15: 40.69 – 40.73 Mb Chr 2: 119.11 – 119.15 Mb
PubMed-Suche588819361

Rad51 ist ein DNA-bindendes Protein in Eukaryonten und ein Mitglied der RAD51-Protein-Familie, die eine Funktion in der DNA-Reparatur bei Doppelstrangbrüchen hat. RAD51-Proteine sind Homologe zu den bakteriellen Proteinen RecA und zum Rad51 aus der Bäckerhefe. Die Proteinsequenz ist sehr stark konserviert, d. h. die Aminosäuresequenzen der jeweiligen Proteine ähneln sich von Hefen bis Menschen. Im Allgemeinen findet sich bei Eukaryoten (komplex-zellulären Organismen) neben Rad51 auch DMC1 als homologes Protein, bei Archaeen dagegen RadA und im Bakteriophagen T4 schließlich UvsX .[1]

Varianten

Es gibt zwei alternativ gespleißte Varianten des Gens, die jeweils für verschiedene Proteine kodieren. Transkriptionsvarianten, die alternative Poly-A-Signale verwenden, existieren ebenso.

Funktionen

Im Menschen ist RAD51 ein 339 Aminosäuren langes Protein, das eine Hauptrolle in der homologen Rekombination der DNA bei der Doppelstrangbruch-Reparatur spielt. Dabei wird unter ATP-Verbrauch ein DNA-Strang ausgetauscht, indem ein DNA-Strang in eine basengepaarte homologe DNA-Sequenz eingefügt wird. RAD51 sucht nach homologen Bereichen und hilft bei der DNA-Anlagerung.

Die Familie der RecA/Rad51-Proteine formt ein helicales Nukleoproteinfilament auf der DNA.[2] Die Struktur dieser Rad51-Filament-Formation der funktionelle Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Studien, die fluoreszierendes RAD51 benutzten,[3] haben gezeigt, dass Rad51-Fragmente sich verlängern und wachsen, bis sie etwa 2 µm an Länge erreicht haben. Die Dissoziation des Rad51 von der dsDNA ist dagegen langsam und inkomplett, sodass ein anderer Mechanismus dabei mitwirken könnte.

Pathologie

Da das Protein mit PALB2[4] und BRCA2 interagiert, ist es möglicherweise wichtig für die Antwort der Zelle auf DNA-Schäden. BRCA2 reguliert die intrazelluläre Position und DNA-Bindefähigkeit des RAD51. Der Verlust dieser Kontrolle, gefolgt von BRCA2-Inaktivierung könnte ein Schlüsselereignis sein, das zu genomischer Instabilität und Tumorentstehung führen kann.[5]

Das Rad51-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 15 und einige Veränderungen wurden mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Die an Brustkrebs vielleicht beteiligten Proteine BRCA2 und PALB2 kontrollieren die Funktion von Rad51 während der DNA-Reparatur durch homologe Rekombination.[4][6]

Erhöhte RAD51-Expression wurde in Mammakarzinomen von Hunden entdeckt, was darauf hindeutet, dass eine genomische Instabilität eine wichtige Rolle bei diesem Tumortyp spielt.[7][8][9][10]

Familie

In Säugetieren wurden sieben recA-ähnliche Gene entdeckt: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3, und DMC1/Lim15.[11] Alle Proteine, außer DMC1, sind essentiell für die Säugetierentwicklung. Rad51 ist ein Mitglied der RecA-verwandten NTPasen.

Interaktionen

RAD51 interagiert mit BRE,[12] RAD54B,[13] Ataxia telangiectasia mutated,[14] BRCC3,[12] BARD1,[12] BRCA2,[12][15][16][17][18][19][20][21][6][22][23][24][25] UBE2I,[26][27] Abl,[14] BRCA1,[12][24][28][29] ATRX,[13][30] RAD52,[14] DMC1,[31] P53[12][32][33] und dem Bloom Syndrome Protein.[34]

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ Haseltine CA, Kowalczykowski SC: An archaeal Rad54 protein remodels DNA and stimulates DNA strand exchange by RadA. In: Nucleic Acids Research. 37, Nr. 8, Mai 2009, S. 2757–2770. doi:10.1093/nar/gkp068. PMID 19282450. PMC 2677860 (freier Volltext).
  2. ↑ Galkin VE, Wu Y, Zhang XP, Qian X, He Y, Yu X, Heyer WD, Luo Y, Egelman EH: The Rad51/RadA N-terminal domain activates nucleoprotein filament ATPase activity. In: Structure. 14, Nr. 6, 2006, S. 983–92. doi:10.1016/j.str.2006.04.001. PMID 16765891.
  3. ↑ Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC: Direct imaging of human Rad51 nucleoprotein dynamics on individual DNA molecules. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 106, Nr. 2, Januar 2009, S. 361–8. doi:10.1073/pnas.0811965106. PMID 19122145. PMC 2613362 (freier Volltext).
  4. ↑ a b Buisson R, Dion-Côté A.M, et al.: Cooperation of breast cancer proteins PALB2 and piccolo BRCA2 in stimulating homologous recombination.. In: Nature Structural & molecular biology. 17, Nr. 10, 2010, S. 1247–54. doi:10.1038/nsmb.1915. PMID 20871615.
  5. ↑ Daniel DC: Highlight: BRCA1 and BRCA2 proteins in breast cancer.. In: Microsc. Res. Tech.. 59, Nr. 1, 2002, S. 68–83. doi:10.1002/jemt.10178. PMID 12242698.
  6. ↑ a b Luca Pellegrini, David S. Yu, Thomas Lo, Shubha Anand, MiYoung Lee, Tom L. Blundell, Ashok R. Venkitaraman: Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51-BRCA2 complex. In: Nature. 420, Nr. 6913, November 2002, ISSN 0028-0836, S. 287–93. doi:10.1038/nature01230. PMID 12442171.
  7. ↑ Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD.: Molecular Carcinogenesis of Canine Mammary Tumors: News From an Old Disease. In: Veterinary Pathology. 228, Nr. 1, 2010, S. 98–116. doi:10.1177/0300985810390826. PMID 21149845.
  8. ↑ Klopfleisch R, Gruber AD.: Increased expression of BRCA2 and RAD51 in lymph node metastases of canine mammary adenocarcinomas. In: Veterinary Pathology. 46, Nr. 3, 2009, S. 416–22. doi:10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL. PMID 19176491.
  9. ↑ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD.: RAD51 protein expression is increased in canine mammary carcinomas. In: Veterinary Pathology. 47, Nr. 1, 2010, S. 98–101. doi:10.1177/0300985809353310. PMID 20080488.
  10. ↑ Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD.: The combined expression pattern of BMP2, LTBP4, and DERL1 discriminates malignant from benign canine mammary tumors. In: Veterinary Pathology.. 47, Nr. 3, 2010, S. 446–54:. doi:10.1177/0300985810363904. PMID 20375427.
  11. ↑ Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M: Role of recA/RAD51 family proteins in mammals. In: Acta Med Okayama. 59, Nr. 1, 2005, S. 1–9. PMID 15902993.
  12. ↑ a b c d e f Yuanshu Dong, Hakimi Mohamed-Ali, Chen Xiaowei, Kumaraswamy Easwari, Cooch Neil S, Godwin Andrew K, Shiekhattar Ramin: Regulation of BRCC, a holoenzyme complex containing BRCA1 and BRCA2, by a signalosome-like subunit and its role in DNA repair. In: Mol. Cell. 12, Nr. 5, United States, November 2003, ISSN 1097-2765, S. 1087–99. doi:10.1016/S1097-2765(03)00424-6. PMID 14636569.
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  14. ↑ a b c G Chen, Yuan S S, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff S P, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser P J, Park M S, Sung P, Lee E Y: Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl. In: J. Biol. Chem.. 274, Nr. 18, UNITED STATES, April 1999, ISSN 0021-9258, S. 12748–52. doi:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.
  15. ↑ S K Sharan, Morimatsu M, Albrecht U, Lim D S, Regel E, Dinh C, Sands A, Eichele G, Hasty P, Bradley A: Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice lacking Brca2. In: Nature. 386, Nr. 6627, ENGLAND, April 1997, ISSN 0028-0836, S. 804–10. doi:10.1038/386804a0. PMID 9126738.
  16. ↑ Horng-Ru Lin, Ting Nicholas S Y, Qin Jun, Lee Wen-Hwa: M phase-specific phosphorylation of BRCA2 by Polo-like kinase 1 correlates with the dissociation of the BRCA2-P/CAF complex. In: J. Biol. Chem.. 278, Nr. 38, United States, September 2003, ISSN 0021-9258, S. 35979–87. doi:10.1074/jbc.M210659200. PMID 12815053.
  17. ↑ David S Yu, Sonoda Eiichiro, Takeda Shunichi, Huang Christopher L H, Pellegrini Luca, Blundell Tom L, Venkitaraman Ashok R: Dynamic control of Rad51 recombinase by self-association and interaction with BRCA2. In: Mol. Cell. 12, Nr. 4, United States, Oktober 2003, ISSN 1097-2765, S. 1029–41. doi:10.1016/S1097-2765(03)00394-0. PMID 14580352.
  18. ↑ P L Chen, Chen C F, Chen Y, Xiao J, Sharp Z D, Lee W H: The BRC repeats in BRCA2 are critical for RAD51 binding and resistance to methyl methanesulfonate treatment. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 95, Nr. 9, UNITED STATES, April 1998, ISSN 0027-8424, S. 5287–92. doi:10.1073/pnas.95.9.5287. PMID 9560268. PMC 20253 (freier Volltext).
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Autor/Urheber: Conway, A.B., Lynch, T.W., Zhang, Y., Fortin, G.S., Symington, L.S., Rice, P.A., Lizenz: Attribution
Crystal structure of a Rad51 filament.[1]