Progesteron-Rezeptor

Progesteron-Rezeptor
Progesteron-Rezeptor
von PDB 1A28
Andere Namen

PGR, NR3C3, PR

Vorhandene Strukturdaten: 4OAR, 1A28, 1E3K, 1SQN, 1SR7, 1ZUC, 2C7A, 2OVH, 2OVM, 2W8Y, 3D90, 3G8O, 3HQ5, 3KBA, 3ZR7, 3ZRA, 3ZRB, 4A2J, 4APU

Eigenschaften des menschlichen Proteins
IsoformenPR-A, PR-B
Bezeichner
Gen-NamePGR
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-FamilieHovergen

Der Progesteron-Rezeptor (PR, auch NR3C3 für Nukleärer Rezeptor Subfamilie 3, Gruppe C, Mitglied 3) ist ein Protein, das in Zellen gefunden werden kann und durch das Steroidhormon Progesteron aktiviert wird.

Beim Menschen wird der Progesteron-Rezeptor von einem einzelnen PGR-Gen kodiert, das sich auf dem Chromosom 11q22 befindet.[1][2][3] PR besitzt zwei Isoformen, PR-A und PR-B, die sich in ihrer Molekülmasse unterscheiden.[4][5][6] PR-B ist der positive Regulator der Wirkungen von Progesteron, während PR-A die Wirkungen von PR-B antagonisiert.[7]

Mechanismus

Um die Progesteron-Rezeptoren zu aktivieren, ist Progesteron oder ein entsprechendes Derivat erforderlich. Wenn kein Bindungshormon vorhanden ist, wird die Transkription gehemmt. Durch die Bindung an ein Hormon kommt es zu einer strukturellen Änderung und die Hemmung wird aufgehoben. Progesteron-Antagonisten verhindern diese strukturelle Änderung.

Nachdem Progesteron an den Rezeptor gebunden hat, kommt es zu einer Umstrukturierung und Dimerisierung, woraufhin der Komplex in den Zellkern eintritt und an die Desoxyribonukleinsäure bindet. Dort findet die Transkription statt, bei der mRNA gebildet wird, die von Ribosomen durch Translation genutzt wird, um bestimmte Proteine zu produzieren.

Struktur

Wie andere Steroidhormone, so besitzt auch der Progesteron-Rezeptor eine N-Terminale regulatorische Domäne, eine DNA-bindende Domäne, einen Gelenkbereich und eine C-Terminale Liganden-bindende Domäne. Der Progesteron-Rezeptor B besitzt außerdem eine spezielle Transaktivierungsdomäne am Aminosäureterminus. Im Rezeptor A ist sie nicht vorhanden.

Isoformen

Anhand von Mäusen mit einem Mangel an Progesteron-Rezeptoren wurde gezeigt, dass die physiologischen Wirkungen von Progesteron von der Anwesenheit des menschlichen Progesteron-Rezeptors (hPR) abhängen, einem Steroidrezeptor aus der Superfamilie der Kernrezeptoren. Das menschliche Single-copy-Gen (hPR) nutzt getrennte Promotoren und Translationsstartpunkte, um die Isoformen hPR-A und hPR-B zu produzieren, die bis auf 165 zusätzliche Aminosäuren, die nur im N-Terminus von hPR-B vorhanden sind, identisch sind.[8] Obwohl hPR-B viele wichtige strukturelle Domänen mit hPR-A teilt, handelt es sich tatsächlich um zwei funktionell unterschiedliche Transkriptionsfaktoren, die eigene Antwortgene und physiologische Wirkungen besitzen, welche sich nur geringfügig überschneiden. Die selektive Ablation von PR-A in einer Maus, die zur ausschließlichen Produktion von PR-B führte, zeigte unerwartet, dass PR-B sowohl als Reaktion auf Estrogen allein als auch in Gegenwart von Progesteron und Estrogen zur Epithelzellproliferation beiträgt, anstatt sie zu hemmen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass im Uterus die PR-A-Isoform notwendig ist, um der Estrogen-induzierten Proliferation sowie der PR-B-abhängigen Proliferation entgegenzuwirken.

Funktionelle Polymorphismen

Im menschlichen PR-Gen wurden sechs variable Stellen identifiziert, darunter vier Polymorphismen und fünf gemeinsame Haplotypen.[9] Der Promotorregion-Polymorphismus +331G/A erzeugt eine einzigartige Transkriptionsstartstelle. Biochemische Assays zeigten, dass der +331G/A-Polymorphismus die Transkription des PR-Gens erhöht und die Produktion von hPR-B in einer Ishikawa-Endometriumkrebszelllinie begünstigt.[10]

Mehrere Studien haben keinen Zusammenhang zwischen +331G/A-Polymorphismen des Progesteronrezeptorgens und Brust- oder Endometriumkrebs gezeigt.[11][12] Aufgrund der Seltenheit des +331A-SNP fehlten diesen Folgestudien jedoch die nötige Stichprobengröße und statistische Aussagekraft, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. Es ist derzeit nicht bekannt, welche Polymorphismen in diesem Rezeptor, wenn überhaupt, für Krebs von Bedeutung sind. Eine Studie mit 21 außereuropäischen Populationen identifizierte zwei Marker innerhalb des PROGINS-Haplotyps des PR-Gens als positiv mit Eierstock- und Brustkrebs korreliert.[13]

Tierstudien

Entwicklung

Es wurde festgestellt, dass PR-Knockout-Mäuse eine stark beeinträchtigte lobuloalveoläre Entwicklung der Milchdrüsen[14] sowie eine verzögerte, aber ansonsten normale Entwicklung der Milchgänge in der Pubertät aufweisen.[15][16]

Verhalten

Es ist bekannt, dass der Progesteronrezeptor während des perinatalen Lebens von Nagetieren vorübergehend sowohl im ventralen Tegmentalbereich als auch im medialen präfrontalen Cortex des mesokortikalen dopaminergen Signalwegs exprimiert wird. Die PR-Aktivität während dieses Zeitraums beeinflusst die Entwicklung der dopaminergen Innervation des medialen präfrontalen Cortex aus dem ventralen Tegmentalbereich. Wenn die PR-Aktivität verändert ist, wird eine Veränderung der dopaminergen Innervation des medialen präfrontalen Cortex beobachtet und die Tyrosinhydroxylase, das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die Dopaminsynthese, im ventralen Tegmentalbereich wird ebenfalls beeinflusst. Die Tyrosinhydroxylase-Expression in diesem Bereich ist ein Indikator für die dopaminerge Aktivität, von der angenommen wird, dass sie an der normalen und kritischen Entwicklung komplexer kognitiver Verhaltensweisen beteiligt ist, die durch den mesokortikalen dopaminergen Signalweg vermittelt werden, wie Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, Verhaltenshemmung und kognitive Flexibilität.[17]

Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Verabreichung eines PR-Antagonisten wie Mifepriston an Ratten während der Neugeborenenperiode die Zelldichte der Tyrosinhydroxylase-immunreaktiven Zellen verringert wird, ein starker Co-Expressor mit PR-Immunreaktivität wird im medialen präfrontalen Cortex von juvenilen Nagetieren beobachtet. Später, im Erwachsenenalter, zeigen sich auch erniedrigte Werte Tyrosinhydroxylase-immunreaktiver Zellen im ventralen Tegmentalbereich. Diese Veränderung der Tyrosinhydroxylase-immunreaktiven Faserexpression, ein Indikator für eine veränderte dopaminerge Aktivität infolge der Verabreichung von PR-Antagonisten bei Neugeborenen, beeinträchtigt nachweislich die spätere Leistung bei Aufgaben, die Verhaltenshemmung und Impulsivität messen, sowie die kognitive Flexibilität im Erwachsenenalter. Ähnliche Beeinträchtigungen der kognitiven Flexibilität wurden auch bei PR-Knockout-Mäusen als Folge einer reduzierten dopaminergen Aktivität im ventralen Tegmentalbereich beobachtet.[17]

Umgekehrt, wenn ein PR-Agonist, wie 17α-Hydroxyprogesteron, Nagetieren während des perinatalen Lebens verabreicht wird, während sich der mesokortikale dopaminerge Weg entwickelt, erhöht sich die dopaminerge Innervation des medialen präfrontalen Cortex. Als Ergebnis erhöht sich auch die Dichte der Tyrosinhydroxylase-immunreaktiven Fasern. Interessanterweise ist dieser Anstieg der Tyrosinhydroxylase-immunreaktiven Fasern und der dopaminergen Aktivität auch mit einer beeinträchtigten kognitiven Flexibilität mit erhöhter Ausdauer im späteren Leben verbunden.[18]

In Kombination legen diese Ergebnisse nahe, dass die PR-Expression während der frühen Entwicklung die späteren kognitiven Funktionen bei Nagetieren beeinflusst. Darüber hinaus scheint es, als ob anormale Niveaus der PR-Aktivität während dieser kritischen Phase der mesokortikalen dopaminergen Signalbahnentwicklung tiefgreifende Auswirkungen auf spezifische neuronale Verhaltensschaltkreise haben können, die an der Bildung von späterem komplexen kognitiven Verhalten beteiligt sind.[17][18]

Liganden

Agonisten

Gemischt

  • Selektive Progesteronrezeptormodulatoren (z. B. Ulipristalacetat, Telapristonacetat, Vilaprisan, Asoprisnil, Asoprisnilecamat)[19]

Antagonisten

Interaktionen

Der Progesteron-Rezeptor interagiert mit:

Einzelnachweise

  1. ↑ M. Misrahi, M. Atger, L. d’Auriol, H. Loosfelt, C. Meriel, F. Fridlansky, A. Guiochon-Mantel, F. Galibert, E. Milgrom: Complete amino acid sequence of the human progesterone receptor deduced from cloned cDNA. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. 143. Jahrgang, Nr. 2, März 1987, S. 740–748, doi:10.1016/0006-291X(87)91416-1, PMID 3551956.
  2. ↑ M. L. Law, F. T. Kao, Q. Wei, J. A. Hartz, G. L. Greene, T. Zarucki-Schulz, O. M. Conneely, C. Jones, T. T. Puck, B. W. O’Malley: The progesterone receptor gene maps to human chromosome band 11q13, the site of the mammary oncogene int-2. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84. Jahrgang, Nr. 9, Mai 1987, S. 2877–2881, doi:10.1073/pnas.84.9.2877, PMID 3472240, PMC 304763 (freier Volltext), bibcode:1987PNAS...84.2877L.
  3. ↑ ensembl.org, Gene: ESR1 (ENSG00000091831)
  4. ↑ S. Gadkar-Sable, C. Shah, G. Rosario, G. Sachdeva, C. Puri: Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues. In: Frontiers in Bioscience. 10. Jahrgang, Nr. 1–3, 2005, S. 2118–2130, doi:10.2741/1685, PMID 15970482.
  5. ↑ Nathan G. Kase, Leon Speroff, Robert L. Glass: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD 1999, ISBN 978-0-683-30379-7.
  6. ↑ Marc A. Fritz, Leon Speroff: Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD 2005, ISBN 978-0-7817-4795-0.
  7. ↑ Tommaso Falcone, William W. Hurd: Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide. Springer Science & Business Media, 2013, ISBN 978-1-4614-6837-0, S. 39 f. (google.com).
  8. ↑ P. Kastner, A. Krust, B. Turcotte, U. Stropp, L. Tora, H. Gronemeyer, P. Chambon: Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B. In: The EMBO Journal. 9. Jahrgang, Nr. 5, Mai 1990, S. 1603–1614, doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x, PMID 2328727, PMC 551856 (freier Volltext).
  9. ↑ K. L. Terry, I. De Vivo, L. Titus-Ernstoff, P. M. Sluss, D. W. Cramer: Genetic variation in the progesterone receptor gene and ovarian cancer risk. In: American Journal of Epidemiology. 161. Jahrgang, Nr. 5, März 2005, S. 442–451, doi:10.1093/aje/kwi064, PMID 15718480, PMC 1380205 (freier Volltext).
  10. ↑ I. De Vivo, G. S. Huggins, S. E. Hankinson, P. J. Lescault, M. Boezen, G. A. Colditz, D. J. Hunter: A functional polymorphism in the promoter of the progesterone receptor gene associated with endometrial cancer risk. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99. Jahrgang, Nr. 19, September 2002, S. 12263–12268, doi:10.1073/pnas.192172299, PMID 12218173, PMC 129433 (freier Volltext), bibcode:2002PNAS...9912263D.
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  12. ↑ L. Dossus, F. Canzian, R. Kaaks, A. Boumertit, E. Weiderpass: No association between progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and endometrial cancer. In: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 15. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2006, S. 1415–1416, doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0215, PMID 16835347.
  13. ↑ L. C. Rockwell, E. J. Rowe, K. Arnson, F. Jackson, A. Froment, P. Ndumbe, B. Seck, R. Jackson, J. G. Lorenz: Worldwide distribution of allelic variation at the progesterone receptor locus and the incidence of female reproductive cancers. In: American Journal of Human Biology. 24. Jahrgang, Nr. 1, 2012, S. 42–51, doi:10.1002/ajhb.21233, PMID 22121098.
  14. ↑ H. Macias, L. Hinck: Mammary gland development. In: Wiley Interdisciplinary Reviews. Developmental Biology. 1. Jahrgang, Nr. 4, 2012, S. 533–557, doi:10.1002/wdev.35, PMID 22844349, PMC 3404495 (freier Volltext).
  15. ↑ H. N. Hilton, J. D. Graham, C. L. Clarke: Minireview: Progesterone Regulation of Proliferation in the Normal Human Breast and in Breast Cancer: A Tale of Two Scenarios? In: Molecular Endocrinology. 29. Jahrgang, Nr. 9, September 2015, S. 1230–1242, doi:10.1210/me.2015-1152, PMID 26266959, PMC 5414684 (freier Volltext).
  16. ↑ M. D. Aupperlee, J. R. Leipprandt, J. M. Bennett, R. C. Schwartz, S. Z. Haslam SZ: Amphiregulin mediates progesterone-induced mammary ductal development during puberty. In: Breast Cancer Research. 15. Jahrgang, Nr. 3, Mai 2013, S. R44, doi:10.1186/bcr3431, PMID 23705924, PMC 3738150 (freier Volltext).
  17. ↑ a b c J. Willing, C. K. Wagner: Progesterone Receptor Expression in the Developing Mesocortical Dopamine Pathway: Importance for Complex Cognitive Behavior in Adulthood. In: Neuroendocrinology. 103. Jahrgang, Nr. 3–4, 2016, S. 207–222, doi:10.1159/000434725, PMID 26065828, PMC 4675705 (freier Volltext).
  18. ↑ a b J. Willing, C. K. Wagner: Exposure to the Synthetic Progestin, 17α-Hydroxyprogesterone Caproate During Development Impairs Cognitive Flexibility in Adulthood. In: Endocrinology. 157. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2016, S. 77–82, doi:10.1210/en.2015-1775, PMID 26556535, PMC 4701880 (freier Volltext).
  19. ↑ a b T. P. Knutson, C. A. Lange: Tracking progesterone receptor-mediated actions in breast cancer. In: Pharmacology & Therapeutics. 142. Jahrgang, Nr. 1, April 2014, S. 114–25, doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.010, PMID 24291072, PMC 3943696 (freier Volltext).
  20. ↑ X. L. Zhang, D. Zhang, F. J. Michel, J. L. Blum, F. A. Simmen, R. C. Simmen: Selective interactions of Kruppel-like factor 9/basic transcription element-binding protein with progesterone receptor isoforms A and B determine transcriptional activity of progesterone-responsive genes in endometrial epithelial cells. In: The Journal of Biological Chemistry. 278. Jahrgang, Nr. 24, Juni 2003, S. 21474–82, doi:10.1074/jbc.M212098200, PMID 12672823.
  21. ↑ P. H. Giangrande, E. A. Kimbrel, D. P. Edwards, D. P. McDonnell: The opposing transcriptional activities of the two isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding. In: Molecular and Cellular Biology. 20. Jahrgang, Nr. 9, Mai 2000, S. 3102–15, doi:10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000, PMID 10757795, PMC 85605 (freier Volltext).
  22. ↑ Z. Nawaz, D. M. Lonard, C. L. Smith, E. Lev-Lehman, S. Y. Tsai, M. J. Tsai, B. W. O’Malley: The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily. In: Molecular and Cellular Biology. 19. Jahrgang, Nr. 2, Februar 1999, S. 1182–9, doi:10.1128/mcb.19.2.1182, PMID 9891052, PMC 116047 (freier Volltext).

Literatur

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Protein PGR PDB 1a28.png
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Structure of the PGR protein. Based on PyMOL rendering of PDB 1a28.