Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase

Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1 (zytosolisch)
Bänder-/Oberflächenmodell der PEPCK-C nach PDB 1KHF. Gebundenes PEP ist als Kalotte hervorgehoben.
Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	622 Aminosäuren
Kofaktor	Mangan
Bezeichner
Gen-Name	PCK1
Externe IDs	OMIM: 261680 UniProt P35558
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	4.1.1.32, Lyase
Reaktionsart	Phosphorylierende Decarboxylierung
Substrat	GTP + Oxalacetat
Produkte	GDP + Phosphoenolpyruvat + CO2
Vorkommen
Homologie-Familie	PEPCK (GTP)
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen
Ausnahmen	Pflanzen
Orthologe
	Mensch	Hausmaus
Entrez	5105	18534
Ensembl		ENSMUSG00000027513
UniProt	P35558	Q9Z2V4
Refseq (mRNA)	NM_002591	NM_011044
Refseq (Protein)	NP_002582	NP_035174
Genlocus	Chr 20: 57.56 – 57.57 Mb	Chr 2: 173.15 – 173.16 Mb
PubMed-Suche	5105	18534

Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase [GTP] (Abk.: PEPCK) heißt dasjenige Enzym, das die Umwandlung von Oxalacetat mittels GTP zu Phosphoenolpyruvat katalysiert. Dieser Reaktionsschritt ist der geschwindigkeitsbestimmende Teilschritt der Gluconeogenese. PEPCK kommt auch in Bakterien vor, in Wirbeltieren gibt es zwei Isoformen, zytosolisch und mitochondrial. Sie werden im Menschen von den Genen PCK1 und PCK2 codiert und besonders in Leber, Nieren und Adipozyten exprimiert. Im Gegensatz zu PEPCK-M kann die Aktivität der PEPCK-C durch Hormone reguliert werden. Mutationen in PCK1 oder PCK2 können die entsprechende (seltene) PEPCK-Mangelkrankheit verursachen.^[1]

Die PEPCK [GTP] ist nicht zu verwechseln mit der ATP-abhängigen PEPCK, die in Pflanzen und Bakterien, aber nicht in Tieren vorkommt.

Aufgrund ihrer zentralen Position in der Gluconeogenese ist die PEPCK ein Kandidat, wenn es um erblichen Diabetes mellitus oder Adipositas geht.^[2]

GTP +  ${\displaystyle \longrightarrow }$  GDP + + CO₂

Von GTP wird eine Phosphatgruppe auf Oxalacetat übertragen und Kohlenstoffdioxid abgespalten. Im Aktivzentrum des Enzyms befindet sich ein Arginin-Rest und das Metall Mangan der Oxidationsstufe +II. Der Ketosauerstoff bildet ein Komplex zwischen Arginin und Mn²⁺ und ermöglicht so die Abspaltung der Carboxygruppe am weiter entfernten Ende unter Ausbildung einer Doppelbindung. Anschließend wird ein Phosphat von GTP auf den Sauerstoff übertragen. Dabei sorgt gleichzeitig Mn²⁺ und Arginin auch für die Komplexierung von GTP im Enzym.^[3]

Die Aktivität der PEPCK-C, und damit die Gluconeogenese insgesamt, wird von einer Reihe von Hormonen beeinflusst. Glucagon fördert in der Leber durch die Phosphorylierung eines Transkriptionsfaktors die Transkription der PEPCK, genauso wie all-trans Retinsäure. Weitere regulierende Moleküle sind Leber-Lipide, Insulin (via SREBP-1c) und γ-Interferon.^{[4][5][6][7][8]}

Für die Regulation durch Glucocorticoide siehe das ausführliche Beispiel dort.

• Reynolds CH: Activation and inactivation of phosphoenolpyruvate carboxykinase by ferrous ions. In: Biochem. J. 185. Jahrgang, Nr. 2, Februar 1980, S. 451–4, PMID 7396825, PMC 1161372 (freier Volltext). 

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase – Lern- und Lehrmaterialien

• Harris/reactome.org: oxaloacetate + GTP ⇒ phosphoenolpyruvate + GDP + CO2 [cytosol]

1. ↑ UniProt P35558, UniProt Q16822
2. ↑ Beale EG, Harvey BJ, Forest C: PCK1 and PCK2 as candidate diabetes and obesity genes. In: Cell Biochem. Biophys. 48. Jahrgang, Nr. 2–3, 2007, S. 89–95, PMID 17709878. 
3. ↑ L. W. Tari: Structure and Mechanism of Phosphoenolpyruvate Carboxykinase. In: Journal of Biological Chemistry. 272, S. 8105–8108, doi:10.1074/jbc.272.13.8105.
4. ↑ Christ B: Inhibition of glucagon-signaling and downstream actions by interleukin 1beta and tumor necrosis factor alpha in cultured primary rat hepatocytes. In: Horm. Metab. Res. 40. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2008, S. 18–23, PMID 18335579. 
5. ↑ Cadoudal T, Glorian M, Massias A, Fouque F, Forest C, Benelli C: Retinoids upregulate phosphoenolpyruvate carboxykinase and glyceroneogenesis in human and rodent adipocytes. In: J. Nutr. 138. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2008, S. 1004–9, PMID 18492826. 
6. ↑ Chen G: Liver lipid molecules induce PEPCK-C gene transcription and attenuate insulin action. In: Biochem. Biophys. Res. Commun. 361. Jahrgang, Nr. 3, September 2007, S. 805–10, doi:10.1016/j.bbrc.2007.07.108, PMID 17678617. 
7. ↑ Chakravarty K, Hanson RW: Insulin regulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase-c gene transcription: the role of sterol regulatory element-binding protein 1c. In: Nutr. Rev. 65. Jahrgang, 6 Pt 2, Juni 2007, S. S47–56, doi:10.1111/j.1753-4887.2007.tb00328.x, PMID 17605314. 
8. ↑ Khazen W, Distel E, Collinet M, et al: Acute and selective inhibition of adipocyte glyceroneogenesis and cytosolic phosphoenolpyruvate carboxykinase by interferon gamma. In: Endocrinology. 148. Jahrgang, Nr. 8, August 2007, S. 4007–14, doi:10.1210/en.2006-1760, PMID 17495004.