PDE-4-Hemmer

Phosphodiesterase-4-Hemmer (auch Phosphodiesterase-IV-Hemmer, PDE-4-Hemmer) sind Hemmstoffe, die das Enzym Phosphodiesterase IV hemmen. Die Phosphodiesterase IV baut den second Messenger cAMP ab. PDE-4-Hemmer erhöhen daher die Konzentration von cAMP im Zytosol. Das Enzym kommt unter anderem in der Lunge und im Gehirn vor.

Eigenschaften

PDE-4-Hemmer wirken entzündungshemmend und wurden unter anderem in den Anwendungsgebieten Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Asthma bronchiale, Depression und Multiple Sklerose untersucht. Der Prototyp der Phosphodiesterase-4-Hemmer ist Rolipram. Rolipram bindet eine Aminosäure-Sequenz im katalytischen Zentrum der carboxyterminalen Proteindomäne der PDE-4 und wirkt dadurch kompetitiv hemmend. In Zellen des Zentralnervensystems liegt die PDE-4 in einer Proteinfaltungsform mit hoher Bindungsaffinität für Rolipram vor, während die PDE in verschiedenen Immunzellen eine niedrigere Bindungsaffinität zu Rolipram aufweist.[1]

Beispiele

Bislang wurden drei Wirkstoffe als Arzneimittel zugelassen: Roflumilast (Daxas), Apremilast (Otezla) und Difamilast (Moizerto).

  • Apremilast, ein Phthalimid-Derivat, das im März 2014 von der US-Arzneimittelbehörde FDA für die Behandlung von Psoriasis-Arthritis[2] und im September 2014 für die Behandlung von Plaque-Psoriasis unter dem Markennamen Otezla zugelassen wurde.[3]
  • Cilomilast, in der klinischen Entwicklung von GlaxoSmithKline für die Behandlung von COPD.[4]
  • Die Entwicklung von Cipamfyllin wurde eingestellt.
  • Crisaborol (AN2728), ein borhaltiges Arzneimittel zur topischen Behandlung von Psoriasis und atopischer Dermatitis.[5][6] Es wurde am 14. Dezember 2016 von der FDA unter dem Markennamen Eucrisa für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (Ekzem) bei Patienten ab 2 Jahren zugelassen.[7]
  • Koffein ist ein schwacher, nicht-selektiver PDE-Hemmer.[8] Ein Metabolit von Koffein, Theophyllin, ist ein stärkerer PDE-Hemmer.[8]
  • Diazepam, ein Benzodiazepin-Anxiolytikum, Amnesiemittel, Hypnotikum, Sedativum und Muskelrelaxans.[9]
  • Difamilast wurde zur Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen.
  • Glaucin, ein Aporphin-Alkaloid, niedrigpotenter PDE4-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Dopaminantagonist und 5-HT2A-positiver allosterischer Modulator, der in Osteuropa und Island als Hustenmittel verwendet wird.
  • Ibudilast, ein neuroprotektives und bronchienerweiterndes Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Asthma und Schlaganfall eingesetzt wird. Es hemmt vor allem PDE4, zeigt aber auch eine signifikante Hemmung anderer PDE-Subtypen und wirkt daher je nach Dosis als selektiver PDE4-Hemmer oder als nicht-selektiver Phosphodiesterase-Hemmer.
  • Luteolin, ein aus Erdnüssen und anderen Pflanzen gewonnenes Ergänzungsmittel, das ebenfalls IGF-1-Eigenschaften besitzt.[10]
  • Mesembrenon, ein Alkaloid aus der Pflanze Sceletium tortuosum (Kanna).
  • Piclamilast, ein stärkerer Hemmstoff als Rolipram[11] und ein potenterer PDE-4-Inhibitor der zweiten Generation. Er unterscheidet sich von Rolipram insofern, als der Pyrrolidinon-Ring durch Pyridylamid ersetzt wurde.[12]
  • Roflumilast, in der EU, Russland und den USA von Merck & Co. unter den Handelsnamen Daxas[20] und Daliresp für die Behandlung schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen und unter dem Markennamen Zoryve für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zugelassen.[13]
  • Rolipram, das in der pharmakologischen Forschung als Untersuchungsinstrument eingesetzt wird.

Literatur

Einzelnachweise

  1. ↑ John E. Souness, Miriam Griffin, Christopher Maslen, Karen Ebsworth, Lisa C. Scott: Evidence that cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors suppress TNFα generation from human monocytes by interacting with a ‘low-affinity’ phosphodiesterase 4 conformer. In: British Journal of Pharmacology. Band 118, Nr. 3, Juni 1996, S. 649–658, doi:10.1111/j.1476-5381.1996.tb15450.x, PMID 8762090, PMC 1909726 (freier Volltext).
  2. ↑ Brooks, M: FDA Clears Apremilast (Otezla) for Psoriatic Arthritis In: Medscape Medical News, WebMD, 21. März 2014. Abgerufen am 28. März 2014. (englisch) 
  3. ↑ Lowes, R: FDA Approves Apremilast (Otezla) for Plaque Psoriasis In: Medscape Medical News, WebMD, 23. September 2014. Abgerufen am 13. Oktober 2014. (englisch) 
  4. ↑ Stephen I. Rennard, Katharine Knobil, Klaus F. Rabe, Andrea M. Morris, Neil Schachter, Nicholas Locantore, Giorgio Walter Canonica, Yuanjue Zhu, Frank Barnhart: The Efficacy and Safety of Cilomilast in COPD. In: Drugs. 2008, Band 68, Nummer Supplement 2, S. 3–57 doi:10.2165/0003495-200868002-00002.
  5. ↑ R. Nazarian, J. M. Weinberg: AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis. In: Current opinion in investigational drugs. Band 10, Nummer 11, November 2009, S. 1236–1242, PMID 19876791.
  6. ↑ F. Moustafa, S. R. Feldman: A review of phosphodiesterase-inhibition and the potential role for phosphodiesterase 4-inhibitors in clinical dermatology. In: Dermatology online journal. Band 20, Nummer 5, Mai 2014, S. 22608, PMID 24852768.
  7. ↑ FDA Approves Eucrisa for Eczema. U.S. Food and Drug Administration, 14. Dezember 2016;.
  8. ↑ a b V. Boswell-Smith, D. Spina, C. P. Page: Phosphodiesterase inhibitors. In: British journal of pharmacology. Band 147 Suppl 1, Suppl 1Januar 2006, S. S252–S257, doi:10.1038/sj.bjp.0706495, PMID 16402111, PMC 1760738 (freier Volltext)
  9. ↑ M. C. Collado, J. Beleta, E. Martinez, M. Miralpeix, T. Domènech, J. M. Palacios, J. Hernández: Functional and biochemical evidence for diazepam as a cyclic nucleotide phosphodiesterase type 4 inhibitor. In: British journal of pharmacology. Band 123, Nummer 6, März 1998, S. 1047–1054, doi:10.1038/sj.bjp.0701698, PMID 9559885, PMC 1565256 (freier Volltext).
  10. ↑ M. C. Yu, J. H. Chen, C. Y. Lai, C. Y. Han, W. C. Ko: Luteolin, a non-selective competitive inhibitor of phosphodiesterases 1-5, displaced [3H]-rolipram from high-affinity rolipram binding sites and reversed xylazine/ketamine-induced anesthesia. In: European journal of pharmacology. Band 627, Nummer 1–3, Februar 2010, S. 269–275, doi:10.1016/j.ejphar.2009.10.031, PMID 19853596.
  11. ↑ Y. P. de Visser, F. J. Walther, E. H. Laghmani, S. van Wijngaarden, K. Nieuwland, G. T. Wagenaar: Phosphodiesterase-4 inhibition attenuates pulmonary inflammation in neonatal lung injury. In: The European respiratory journal. Band 31, Nummer 3, März 2008, S. 633–644, doi:10.1183/09031936.00071307, PMID 18094015.
  12. ↑ PubChem: Piclamilast. Abgerufen am 14. Januar 2022 (englisch).
  13. ↑ FDA Approves Arcutis' Zoryve (Roflumilast) Cream 0.3% For the Treatment of Plaque Psoriasis in Individuals Age 12 and Older. Arcutis Biotherapeutics, 29. Juli 2022, abgerufen am 1. August 2022 (englisch).