Onkolytische Viren

Onkolytische Viren sind Viren, die direkt oder indirekt Tumorzellen töten. Onkolytische Viren besitzen verschiedene Wirkungsmechanismen, z. B. indem sie Tumorzellen infizieren und lysieren, eine Immunantwort erzeugen oder Toxine und Tumorsuppressorgene in Tumorzellen einführen. Sie werden experimentell im Rahmen einer onkolytischen Virotherapie (englisch: oncolytic cancer virotherapy) zur Therapie von Krebserkrankungen eingesetzt.

Eigenschaften

Ein Beispiel für ein natürlich vorkommendes onkolytisches Virus ist das Seneca-Valley-Virus. Die meisten onkolytischen Viren werden gentechnisch erzeugt und an ihre Wirtszellen sowie eventuell mit toxischen, Angiogenese-hemmenden, immunogenen, immunmodulatorischen oder Tumorsuppressor-Transgenen angepasst.

Onkolytische Viren sollen sich möglichst spezifisch nur in Tumorzellen vermehren und dadurch den Tumor zerstören (Onkolyse). Der Ansatz basiert auf der Hypothese, dass onkolytische Viren gezielt Tumoren infizieren, gleichzeitig auch eine spezifische Immunantwort induzieren und keine schweren Nebenwirkungen hervorrufen können. Das Ziel dabei ist, eine systemische Anwendung zu erreichen, bei der auch Tumormetastasen im ganzen Körper infiziert werden können.[1]

Weiterhin könnten sie eine therapeutische Alternative bei Tumoren bieten, die nicht operativ entfernt werden können oder eine Resistenz gegen Chemo- oder Strahlentherapie entwickelt haben. Ebenso könnten möglicherweise Synergien durch die kombinierte Behandlung mit onkolytischen Viren und Standardbehandlungen wie Chemotherapie erzielt werden.

Ziele der gentechnischen Modifikation sind daher eine Verbesserung der Spezifität, Effektivität oder Langzeitwirkung, die Expression eines Transgens oder die Vermeidung einer Immunsuppression oder einer Überreaktion im Immunsystem.

Unerwünschte Nebenwirkungen waren bei den ersten onkolytischen Viren schwere Infektionsverläufe mit erhöhter Morbidität und Mortalität sowie eine Immunreaktion gegen das Virus im Sinne einer Vektor-Immunität, die – obwohl symptomfrei – zu einem vorzeitigen Abbau der onkolytischen Viren führte, bevor ihre Zielzellen erreicht wurden.[2]

Zurzeit werden verschiedene Viren bzw. daraus abgeleitete virale Vektoren in klinischen Studien untersucht, darunter Adenoviren,[3] Herpes-simplex-Viren (oHSV),[3] Reoviren,[3] Parvovirus B19,[3] Pockenviren,[3] das Masernvirus,[3] das Sendaivirus,[3] das Newcastle-Disease-Virus,[4] Picornaviren[4] und das Seneca-Valley-Virus.[4] Im Gegensatz zu viralen Vektoren für die Gentherapie oder zur Verwendung als Impfstoffe ist jedoch eine Vermehrung von onkolytischen Viren im Wirt oftmals erwünscht (Replikationskompetenz).[5][6] Durch die Replikationskompetenz wird die Wirksamkeit der onkolytischen Viren erhöht.[7]

Geschichte

Der Zusammenhang zwischen einer Virusinfektion und einer Tumorregression wurde ab 1904 beschrieben,[8] bei Zervixkarzinomen, Burkitt-Lymphomen und Hodgkin-Lymphomen.[9] Ab der Mitte des 20. Jahrhunderts wurden auch Immunisierungsversuche gegen Tumoren durchgeführt.[10][11][9][12] In den 1960er Jahren wurden erste Erfolge mit Polioviren an HeLa-Zellen tragenden Meerschweinchen erzielt.[2] Auch das Adenovirus,[9] Coxsackie-Virus[13] und einige andere wurden untersucht.[12] Die erzeugte Onkolyse war weder vollständig noch andauernd.[9] Aufgrund mangelnden Erfolgs und fehlender gentechnischer Methoden wurde die Virotherapie in den folgenden Jahren weitestgehend eingestellt.[9][14]

Klinische Phasen

Das weltweit erste zugelassene onkolytische Virus ist Gendicine, das 2003 in China zugelassen wurde. Darauf folgte das H101-Virus (Oncorine) von Shanghai Sunway Biotech, das 2005 in China zugelassen wurde.[15][16] Bei diesem Virus, und auch dem ähnlichen Onyx-15-Virus, wurden virale Gene entfernt, die mit p53 interagieren.[16] Diese Viren infizieren zwar nicht nur Tumorzellen, töten aber bevorzugt Tumorzellen.[16] Während langfristige Überlebensraten der Patienten unbekannt sind, ist die kurzzeitige Ansprechrate bei Behandlung mit H101 und Chemotherapie doppelt so hoch im Vergleich zu einer Behandlung nur mit Chemotherapie.[16] Die Ansprechrate steigt, wenn das Virus direkt in den Tumor injiziert und das resultierende Fieber nicht unterdrückt wird.[16]

  • NTX-010 ist in Phase II gegen Kleinzellige Bronchialkarzinome.[17]
  • CGTG-102 (Ad5/3-D24-GMCSF) von Oncos Therapeutics ist in Phase I.[23]
  • GL-ONC1 von Genelux ist in Phase I gegen solide Tumore.[24][25]

Literatur

  • D. Kirn: Oncolytic virotherapy for cancer with the adenovirus dl1520 (Onyx-015): results of phase I and II trials. In: Expert Opin Biol Ther. 1(3), Mai 2001, S. 525–538.
  • H. Kasuya: The potential of oncolytic virus therapy for pancreatic cancer. In: Cancer Gene Ther. 12(9), Sep 2005, S. 725–736.
  • Y. Woo: Advances in oncolytic viral therapy. In: Curr Opin Investig Drugs. 7(6), Jun 2006, S. 549–559.

Weblinks

Einzelnachweise

  1. ↑ S. Ayllón Barbellido, J. Campo Trapero, J. Cano Sánchez, M. A. Perea García, N. Escudero Castaño, A. Bascones Martínez: Gene therapy in the management of oral cancer: Review of the literature. In: Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. Band 13, Nr. 1, 2008, S. E15–E21, PMID 18167474 (medicinaoral.com [PDF]).
  2. ↑ a b A. R. Pond, E. E. Manuelidis: Oncolytic Effect of Poliomyelitis Virus on Human Epidermoid Carcinoma (Hela Tumor) Heterologously Transplanted to Guinea Pigs. In: The American Journal of Pathology. Band 45, Nr. 2, 1964, S. 233–249, PMID 14202523, PMC 1907181 (freier Volltext).
  3. ↑ a b c d e f g S. Wennier, S. Li, G. McFadden: Oncolytic virotherapy for pancreatic cancer. In: Expert Rev Mol Med. Band 13, 2011, S. e18. PMID 21676289; PMC 3230120 (freier Volltext).
  4. ↑ a b c M. Ramírez, J. García-Castro, R. Alemany: Oncolytic virotherapy for neuroblastoma. In: Discov Med. Band 10(54), 2010, S. 387–393. PMID 21122470.
  5. ↑ M. H. Verheije, P. J. Rottier: Retargeting of viruses to generate oncolytic agents. In: Adv Virol. 2012, S. 798526. PMID 22312365; PMC 3265223 (freier Volltext).
  6. ↑ B. P. Bouchet, C. Caron de Fromentel, A. Puisieux, C. M. Galmarini: p53 as a target for anti-cancer drug development. In: Crit Rev Oncol Hematol. Band 58(3), 2006, S. 190–207. PMID 16690321.
  7. ↑ C. M. Dirven, V. W. van Beusechem, M. L. Lamfers, J. Grill, W. R. Gerritsen, W. P. Vandertop: Oncolytic adenoviruses for treatment of brain tumours. In: Expert Opin Biol Ther. Band 2(8), 2002, S. 943–952. PMID 12517272.
  8. ↑ George Dock: The Influence of Complicating Diseases Upon Leukaemia. In: The American Journal of the Medical Sciences. Band 127, Ausgabe 4, 1904, S. 563–592.
  9. ↑ a b c d e Darshini Kuruppu, Kenneth K. Tanabe: Viral oncolysis by herpes simplex virus and other viruses. In: Cancer Biology and Therapy. Band 4, Nr. 5, 2005, S. 524–531, doi:10.4161/cbt.4.5.1820.
  10. ↑ H. A. Hoster, R. P. Zanes, E. Von Haam: Studies in Hodgkin’s syndrome; the association of viral hepatitis and Hodgkin’s disease; a preliminary report. In: Cancer Research, Band 9, Nummer 8, August 1949, S. 473–480. PMID 18134519. aacrjournals.org (PDF)
  11. ↑ C. M. Southam, A. E. Moore: Clinical studies of viruses as antineoplastic agents with particular reference to Egypt 101 virus. In: Cancer, Band 5, Nummer 5, 1952, S. 1025–1034. PMID 12988191.
  12. ↑ a b M. K. Voroshilova: Potential use of nonpathogenic enteroviruses for control of human disease. In: Progress in medical virology. Band 36, 1989, S. 191–202, PMID 2555836.
  13. ↑ C. M. Kunin: Cellular Susceptibility To Enteroviruses. In: Bacteriological reviews. Band 28, Nr. 4, 1964, S. 382–390, PMID 14244713, PMC 441234 (freier Volltext).
  14. ↑ E. Kelly, S. J. Russell: History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. In: Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy, Band 15, Nummer 4, April 2007, S. 651–659, ISSN 1525-0016. doi:10.1038/sj.mt.6300108. PMID 17299401. nature.com (PDF)
  15. ↑ Sarah E Frew, Stephen M Sammut, Alysha F Shore, Joshua K Ramjist, Sara Al-Bader, Rahim Rezaie, Abdallah S Daar, Peter A Singer: Chinese health biotech and the billion-patient market. In: Nature Biotechnology. Band 26, Nr. 1, 2008, S. 37–53, doi:10.1038/nbt0108-37, PMID 18183014.
  16. ↑ a b c d e f K. Garber: China Approves World’s First Oncolytic Virus Therapy for Cancer Treatment. In: JNCI Journal of the National Cancer Institute. Band 98, Nr. 5, 2006, S. 298–300, doi:10.1093/jnci/djj111.
  17. ↑ a b c Charlie Schmidt: Amgen spikes interest in live virus vaccines for hard-to-treat cancers. In: Nature Biotechnology. Band 29, Nr. 4, 2011, S. 295–296, doi:10.1038/nbt0411-295, PMID 21478830.
  18. ↑ NCT01161498 Study of Safety and Efficacy of OncoVEXGM-CSF With Cisplatin for Treatment of Locally Advanced Head and Neck Cancer ClinicalTrials.gov
  19. ↑ JX-594 (Memento vom 23. Dezember 2010 im Internet Archive)
  20. ↑ NCT01387555 A Phase 2b Study of Vaccinia Virus to Treat Advanced Liver Cancer (TRAVERSE) ClinicalTrials.gov
  21. ↑ NCT00625456 Safety Study of Recombinant Vaccinia Virus to Treat Refractory Solid Tumors ClinicalTrials.gov
  22. ↑ C. J. Breitbach, S. H. Thorne, J. C. Bell, D. H. Kirn: Targeted and Armed Oncolytic Poxviruses for Cancer: The Lead Example of JX-594. In: Current Pharmaceutical Biotechnology. 2011, PMID 21740365.
  23. ↑ Oncolytic viruses mediating anti-tumor immunity in human cancer patients. Oncos Therapeutics, 19. Mai 2010, abgerufen am 1. März 2017.
  24. ↑ Products. Genelux, abgerufen am 4. März 2012.
  25. ↑ NCT00794131 Safety Study of GL-ONC1, an Oncolytic Virus, in Patients With Advanced Solid Tumors ClinicalTrials.gov
  26. ↑ Oncolytic activity of Coxsackievirus A21 (CAVATAK™) in human pancreatic cancer. (June 2011 poster) (PDF; 5,2 MB)
  27. ↑ NCT00832559 A Study of the Intratumoural Administration of CAVATAK to Head and Neck Cancer Patients ClinicalTrials.gov
  28. ↑ NCT01227551 A Study of Intratumoral CAVATAK in Patients With Stage IIIc and Stage IV Malignant Melanoma ClinicalTrials.gov