Lysosomale Speicherkrankheit

Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von etwa 45 erblich bedingten Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Die Erkrankungen sind monogenetisch.[1] In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist der Begriff Lysosomal Storage Diseases (LSDs) verwendet.

Beschreibung

Das Lysosom ist ein in den meisten Körperzellen vorhandenes Zellorganell. Die wichtigste Aufgabe des Lysosoms ist der Abbau („Verdauung“) von körperfremden, aber auch körpereigenen Substanzen. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Makromoleküle wie Proteine, Polysaccharide, Nucleinsäuren und Lipide. Der Abbau wird durch eine Reihe von Enzymen katalysiert. Bei den Enzymen handelt es sich um hydrolysierende (aufspaltende) Enzyme, sogenannte Hydrolasen wie beispielsweise Proteasen, Nukleasen und Lipasen.

Ist die Aktivität eines dieser Enzyme deutlich herabgesetzt, das heißt, das Enzym kann den Abbau eines Makromoleküls nicht mehr oder nur erheblich langsamer katalysieren, so reichern sich die abzubauenden Makromoleküle zunächst in der Zelle an. Ab einer bestimmten Konzentration können sie über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix gelangen und sich so im gesamten Organismus anreichern.

Die Ursache für eine verminderte Enzymaktivität kann ein Regulationsproblem oder ein Defekt im Genom des betroffenen Patienten sein. Im letzteren Fall kann das codierende Gen durch Mutation so verändert sein, dass das Enzym in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur verändert ist und es weniger wirksam ist. Der genetische Defekt kann an die nächste Generation weitergegeben werden. Je nach Erbgang bedeutet die Weitergabe des Gendefektes nicht automatisch eine Erkrankung der Nachkommen. Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt.

Von der reduzierten Enzymaktivität sind meist die Organe Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.

Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies ist bei etwa fünf der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten der Fall.[2]

Der einzelne Defekt im Protein oder Membrantransporter kann zu einem sehr komplexen Krankheitsverlauf führen. Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt: schwere infantile, mittelschwere juvenile und milde adulte Formen.[2]

Prävalenz

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomalen Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1 auf 7500[3] bis 8000[1] Neugeburten.

Therapie

Es besteht die Möglichkeit, gentechnisch erzeugte Enzyme mittels Infusion den betroffenen Patienten zuzuführen. Die Enzymersatztherapie (ERT) ist bei einigen Krankheiten wie beispielsweise Morbus Hunter (Idursulfase) oder Morbus Gaucher (Imiglucerase) mittlerweile ein etabliertes Verfahren. Daneben hat sich bei einigen Syndromen die Stammzelltransplantation bewährt.

Die Enzymersatztherapie bietet nur für innere Organe und Bindegewebe eine Behandlungsmöglichkeit. Im Fall von Knochengewebe oder im Bereich des Zentralnervensystems versagt sie, denn die Blut-Hirn-Schranke stellt für Enzyme eine unüberwindbare Barriere dar. In solchen Fällen können niedermolekulare Verbindungen, die eine Neubildung der im Lysosom nicht abbaubaren Makromoleküle verhindern oder zumindest reduzieren, einen Therapieansatz darstellen (Substratreduktionstherapie (SRT)).

Ein weiterer Therapieansatz ist die Chaperon-Therapie. Mit ihr sollen die defekten Enzyme in vivo aktiviert werden.[3] Als Wirkstoff sollen dabei zuckerähnliche Substanzen zum Einsatz kommen, die positiv auf die richtige Faltung der Enzyme einwirken und so die Aktivität der Enzyme erhöhen, beziehungsweise deren Abbau im Proteasom im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle verhindern. Der Name ist insofern irreführend, als dass lediglich die Funktion eines Chaperons (einer Klasse von Proteinen, die ebenfalls bei der Faltung von Polypeptidketten beteiligt sind) imitiert werden soll, aber tatsächlich Iminoaldite (pharmakologische Chaperone) statt der körpereigenen molekularen Chaperonen verwendet werden. Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffklasse wird derzeit bei Morbus Gaucher[4] und Morbus Fabry (Migalastat, in klinischer Phase III)[5] erprobt. Es ist noch kein zugelassener Wirkstoff erhältlich.

Ein vielversprechender zukünftiger, aber noch weitgehend in den Anfängen befindlicher, Therapieansatz ist die Gentherapie.[6]

Die Einzelkrankheiten

SyndromEnzym/TransporterChromosom/Genlocus
(Gen)		Prävalenz[7]ICD-10OMIM
Mukopolysaccharidosen
Hurler-Pfaundler-Syndrom (MPS I-H)α-L-Iduronidase4q16.3E76.0[8]
Scheie-Krankheit (MPS I-S)α-L-Iduronidase4q16.3[9]
Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S)α-L-Iduronidase4q16.3E76.0[10]
Hunter-Syndrom (MPS II)Iduronat-2-SulfataseXq27.3-281:136.000E76.1[11]
Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA)Heparansulfatsulfamidase (SGSH)17q25.31:114.000E76.2[12]
Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB)α-N-Acetylglukoseamidase (NAGLU)17q211:211.000E76.2[13]
Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC)Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (HGSNAT)8p11.11:1.407.000E76.2[14]
Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID)N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase (GNS)12q141:1.056.000E76.2[15]
Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA)N-Acetyl-Glukosamin-6-Sulfatsulfatase16q24.31:169.000E76.2[16]
Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB)β-Galactosidase3p21.3E76.2[17]
Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC)E76.2[18]
Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI)Arylsulfatase B5q11-13 (ARSB)1:235.000E76.2[19]
Sly-Syndrom (MPS VII)β-Glucuronidase7q21.1-111:2.111.000E76.2[20]
Mukolipidosen (ML)1:325000
Sialidose Typ II (ML Typ I)Neuraminidase6p21.31:>4.200.000E77.1[21]
I-Zellkrankheit (ML Typ IIα/β)Phosphotransferase12q23.3 (GNPTAB)1:330.000 (inkl. ML III)E77.0[22]
Pseudo-Hurler-Polydystrophie (ML Typ IIIα/β)Phosphotransferase12q23.3 (GNPTAB)1:330.000 (inkl. ML II)E77.0[23]
Sialolipidose (ML Typ IV)Mucolipin-119p13.3-p13.2 (MCOLN1)E75.1[24]
Sphingolipidosen
GM1-Gangliosidose Typ Iβ-Galactosidase3p21.3 (GLB1)1:384.000 (Typ I, II + III)E75.1[25]
GM1-Gangliosidose Typ IIβ-Galactosidase3p21.31:384.000 (Typ I, II + III)E75.1[26]
GM1-Gangliosidose Typ IIIβ-Galactosidase3p21.31:384.000 (Typ I, II + III)E75.1[27]
Tay-Sachs-Syndromβ-Hexosaminidase A15q23-24 (HEXA)1:201.000E75.0[28]
Sandhoff-Krankheitβ-Hexosaminidase A & B5q13 (HEXB)1:130.000E75.0[29]
Tay-Sachs-Syndrom AB Variante (GM2-Aktivator-Mangel)GM2-Aktivator5q31.3-q33.1E75.0[30]
Morbus Fabryα-GalactosidaseXq22 (GLA)1:117.000E75.2[31]
Morbus Gaucher Typ IGlucocerebrosidase1q22 (GBA)1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)E75.2[32]
Morbus Gaucher Typ IIGlucocerebrosidase1q22 (GBA)1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)E75.2[33]
Morbus Gaucher Typ IIIGlucocerebrosidase1q22 (GBA)1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)E75.2[34]
Morbus Gaucher Typ IIICGlucocerebrosidase1q22 (GBA)1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)E75.2[35]
Morbus Gaucher perinatal letalGlucocerebrosidase1q22 (GBA)1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen)E75.2[36]
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)Arylsulfatase A22q13.3 (ARSA)1:92.000E75.2[37]
Saposin-B-MangelSaposin B10q22.1 (PSAP)[38]
Morbus KrabbeGalactosylceramidase14q31 (GALC)1:201.000E75.2[39]
Morbus Krabbe atypisch, SAPOSIN-A-MangelSaposin A10q22.1 (PSAP)[40]
Niemann-Pick-Krankheit Typ ASphingomyelinase11p15.4-p15.1 (SMPD1)1:218.000 (A+B zusammen)E75.2[41]
Niemann-Pick-Krankheit Typ BSphingomyelinase11p15.4-p15.1 (SMPD1)1:218.000 (A+B zusammen)E75.2[42]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C1NPC1-Protein18q11-q12 (NPC1)1:211.000E75.2[43]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C2NPC2-Protein1424.3 (NPC2)E75.2[44]
Morbus Gaucher Saposin-C-MangelSaposin C10q22.1 (PSAP)[45]
Farber-Syndromsaure Ceramidase8p22-p21.3 (ASAH)E75.2[46]
Multipler Sulfatase-MangelFgly-Generating Enzyme3p26 (SUMF1)1:407.000E75.2[47]
Oligosaccharidosen
α-Mannosidoseα-Mannosidase19cen-q12 (MAN2B1)1:1.056.000E77.1[48]
β-Mannosidoseβ-Mannosidase4q22-q25 (MANBA)E77.1[49]
Fukosidoseα-Fucosidase1p34 (FUCA1)1:2.000.000E77.1[50]
AspartylglukosaminurieAspartylglukosaminidase4q32-33 (AGA)1:2.111.000E77.1[51]
Morbus Schindler Typ Iα-Galactosaminidase22q11 (NAGA)1:528.000E74.2[52]
Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD)Sialinsäure-Transporter (Sialin)6q14-15 (SLC17A5)1:500.000[53]
Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit)Sialinsäure-Transporter (Sialin)6q14-15 (SLC17A5)1:500.000[54]
Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom)Protektives Protein20q13.1 (GLB2)[55]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1Palmitoyl-Thio-Esterase1p32 (CLN1)E75.4[56]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2Tripeptidyl-Peptidase 111p15.5 (TPP1)E75.4[57]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom)16p12.1 (CLN3)E75.4[58]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4AE75.4[59]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4BE75.4[60]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 513q21.1-q32 (CLN5)E75.4[61]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 615q21-q23 (CLN6)E75.4[62]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 74q28.1-q28.2 (MFSD8)E75.4[63]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 88p23 (CLN8)E75.4[64]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie)8p23 (CLN8)E75.4[65]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9E75.4[66]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1011p15.5 (CTSD)E75.4[67]
Andere
PyknodysostoseCathepsin K1q21 (CTSK)1:146.000Q78.2[68]
Morbus PompeLysosomale α-Glucosidase17q25.2-3 (GAA)1:192.000E74.0[69]
Cystinose, nephropathischCystin-Transporter17p13 (CTNS)1:528.000E72.0[70]
Cystinose, adulte, nicht nephropathischCystin-Transporter17p13 (CTNS)1:528.000E72.0[71]
Wolman-Krankheit/CESDlysosomale saure Lipase10q23.2–23.3 (LIPA)1:700.000E75.5[72]

Literatur

Commons: Lysosomale Speicherkrankheit – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
  • icld-hamburg.de – Internationales Centrum für lysosomale Speicherkrankheiten (ICLD) in Hamburg.

Einzelnachweise

  1. ↑ a b H. I. Huppertz: Welche Chancen eröffnet die Enzymersatztherapie? In: Zeitschrift für Rheumatologie, Band 65, 2006, S. 44–45.
  2. ↑ a b B. Kösters: Präparative zweidimensionale Trennung von Membranproteinen am Beispiel des humanen lysosomalen Proteoms. Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2001
  3. ↑ a b E. Paschke:Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose und Prognose des Phänotyps bei lysosomalen Speichererkrankungen. (Memento vom 23. Dezember 2007 im Internet Archive) Projektbeschreibung, meduni-graz.at; abgerufen am 1. Januar 2009
  4. ↑ M. Beck:Chaperon-Therapie bei M. Gaucher. (Memento desOriginals vom 16. August 2010 im Internet Archive; PDF; 788 kB)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.villa-metabolica.de In: Newsletter Villa Metabolica, 3, 2008.
  5. ↑ Klinische Studie (Phase III): Study of the Effects of Oral AT1001 (Migalastat Hydrochloride) in Patients With Fabry Disease bei Clinicaltrials.gov der NIH
  6. ↑ unbekannt: Hoffnung bei genetischen Speicherkrankheiten.@1@2Vorlage:Toter Link/www.aerztewoche.at (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im April 2019. Suche in Webarchiven)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. In: Ärzte-Woche, 41, 2003.
  7. ↑ Quelle für die Prävalenzen der Tabelle: T. Gerstner: @1@2Vorlage:Toter Link/www.ma.uni-heidelberg.deLysosomale Speicherkrankheiten. (Seite nicht mehr abrufbar. Suche in Webarchiven) (PDF) Universität Heidelberg
  8. ↑ Hurler-Syndrome. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  9. ↑ Scheie Syndrome. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  10. ↑ Hurler-Scheie Syndrome. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  11. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  12. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIA. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  13. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIB. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  14. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  15. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  16. ↑ MORQUIO SYNDROME A. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  17. ↑ MORQUIO SYNDROME B. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  18. ↑ MORQUIO SYNDROME C. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  19. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VI. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  20. ↑ MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VII. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  21. ↑ NEURAMINIDASE DEFICIENCY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  22. ↑ MUCOLIPIDOSIS II ALPHA/BETA. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  23. ↑ MUCOLIPIDOSIS III ALPHA/BETA. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  24. ↑ MUCOLIPIDOSIS IV. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  25. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  26. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE II. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  27. ↑ GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE III. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  28. ↑ TAY-SACHS DISEASE; TSD. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  29. ↑ SANDHOFF DISEASE. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  30. ↑ TAY-SACHS DISEASE, AB VARIANT. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  31. ↑ FABRY DISEASE. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  32. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE I. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  33. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE II. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  34. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE III. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  35. ↑ GAUCHER DISEASE, TYPE IIIC. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  36. ↑ GAUCHER DISEASE, PERINATAL LETHAL. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  37. ↑ METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  38. ↑ METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO SAPOSIN B DEFICIENCY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  39. ↑ KRABBE DISEASE. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  40. ↑ KRABBE DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN A DEFICIENCY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  41. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE A. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  42. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE B. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  43. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  44. ↑ NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  45. ↑ GAUCHER DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN C DEFICIENCY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  46. ↑ FARBER LIPOGRANULOMATOSIS. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  47. ↑ MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY; MSD. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  48. ↑ MANNOSIDOSIS, ALPHA B, LYSOSOMAL. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  49. ↑ MANNOSIDOSIS, BETA A, LYSOSOMAL. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  50. ↑ FUCOSIDOSIS. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  51. ↑ ASPARTYLGLUCOSAMINURIA. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  52. ↑ SCHINDLER DISEASE, TYPE I. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  53. ↑ INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  54. ↑ SIALURIA, FINNISH TYPE. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  55. ↑ NEURAMINIDASE DEFICIENCY WITH BETA-GALACTOSIDASE DEFICIENCY. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  56. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 1; CLN1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  57. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 2; CLN2. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  58. ↑ NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, JUVENILE; JNCL. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  59. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4A, AUTOSOMAL RECESSIVE; CLN4A. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  60. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4B, AUTOSOMAL DOMINANT; CLN4B. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  61. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 5; CLN5. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  62. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 6; CLN6. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  63. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 7; CLN7. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  64. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8; CLN8. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  65. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8, NORTHERN EPILEPSY VARIANT. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  66. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 9; CLN9. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  67. ↑ CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 10; CLN10. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  68. ↑ PYCNODYSOSTOSIS. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  69. ↑ GLYCOGEN STORAGE DISEASE II. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  70. ↑ CYSTINOSIS, NEPHROPATHIC; CTNS. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  71. ↑ CYSTINOSIS, ADULT NONNEPHROPATHIC. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
  72. ↑ WOLMAN DISEASE. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).