Methadon

Strukturformel
Struktur ohne Stereochemie
Allgemeines
FreinameMethadon
Andere Namen
  • (RS)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on (IUPAC)
  • DL-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on
  • (±)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on
  • rac-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on
  • Methadonum
SummenformelC21H27NO
Kurzbeschreibung

Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (L-Polamidon·Hydrochlorid)[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer200-996-9
ECHA-InfoCard100.000.907
PubChem4095
ChemSpider3953
DrugBankDB00333
WikidataQ179996
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N07BC02 N02AC52

Wirkstoffklasse
Eigenschaften
Molare Masse309,45 g·mol−1(Methadon)
Schmelzpunkt
pKS-Wert

8,94[6]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[7]

Gefahr

H- und P-SätzeH: 300
P: 264​‐​301+310[7]
Toxikologische Daten
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Methadon ist ein vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit. Methadon ist reiner Agonist am μ-Opioid-Rezeptor und vermutlich am δ-Opioid-Rezeptor.[8] Es hat als Heroin-Ersatzstoff im Rahmen von Substitutionsprogrammen seine Wirksamkeit bewiesen[9] und wurde deshalb 2005 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen.[10]

Geschichte

Die später Methadon benannte Substanz wurde 1937[11] von Max Bockmühl und Gustav Ehrhart, zwei Mitarbeitern der zum I.G. Farben-Konzern gehörenden Hoechster Farbwerke, mit der Synthesenummer VA 10820 entwickelt und 1938 zum Patent angemeldet.[12][13] Die analgetische Wirkung von VA 10820 wurde 1942 in einer kleinen klinischen Studie erstmals festgestellt. Erst 1945 wurde diese Wirkung von Otto Schaumann, beziehungsweise unabhängig von ihm von Charles C. Scott und K. K. Chen,[14] beides Mitarbeiter an den Lilly Research Laboratories von Eli Lilly, definitiv nachgewiesen. Nach dem Zweiten Weltkrieg kam VA 10820 auf dem Weg der Patent- und Vorschriftenenteignung in die Vereinigten Staaten. 1947 erhielt VA 10820 den Freinamen Methadon bzw. in den USA Methadone. Im gleichen Jahr erfolgte von Eli Lilly die Markteinführung eines racemischen Methadons unter dem Markennamen Dolophine. Jede ausländische Firma konnte das Herstellungsrecht erwerben. Später wurde Methadon dann weltweit unter verschiedenen Markennamen vertrieben. Im Januar 1949 konnte die nach der Auflösung der I.G. Farben neu gegründete Hoechst AG Methadon monochiral unter der Bezeichnung L-Polamidon (Levomethadon) als stark wirkendes Schmerzmittel selbst auf den Markt bringen.[15]

Seit den 1960er Jahren wird Methadon (zuerst in den USA) als Substitutionsmittel bei Heroinabhängigkeit eingesetzt, wobei in den ersten Jahren ausschließlich mit sehr hohen Dosen in hochstrukturierten Programmen mit dem Ziel einer Dauersubstitution gearbeitet wurde – dies, weil die Opioidabhängigkeit als metabolische Störung gesehen wurde, die wie andere Stoffwechselerkrankungen auch zu behandeln sei.[16] In Deutschland wurde die Substitutionsmethode mit Dihydrocodein von dem Kieler Arzt Gorm Grimm eingeführt.[17]

Gewinnung und Darstellung

Methadon wird vollsynthetisch hergestellt, im Gegensatz z. B. zu Heroin, das halbsynthetisch aus dem natürlichen Opium-Alkaloid Morphin hergestellt wird. Chemisch-strukturell unterscheidet sich Methadon deutlich von Morphin und Heroin. Die technische Synthese des racemischen Methadons ist recht einfach und geht aus von dem durch Kolbe-Nitrilsynthese leicht erhältlichen Diphenylacetonitril.[18]

Methadonsynthese

Dabei wird das Diphenylacetonitril unter stark basischen Bedingungen (Natriumamid als Base) mit 1-Chlor-2-dimethylaminopropan zur Reaktion gebracht und dieses Produkt mit Ethylmagnesiumbromid in einer Grignard-Reaktion zum Methadon umgesetzt.[19]

Stereochemie

Methadon ist chiral, es liegt daher in der Regel als 1:1-Gemisch (Racemat) von zwei spiegelbildlichen Molekülen (Enantiomeren) vor. Im Gegensatz zum linksdrehenden Levomethadon ist das rechtsdrehende Dextromethadon zwar ein potentes Antitussivum (Hustenblocker), besitzt aber nahezu keine analgetische Potenz. Daraus ergibt sich, dass Levomethadon (L-Polamidon) doppelt so stark analgetisch wirksam ist wie das rac-Methadon, und Levomethadon (L-Polamidon) demnach gegenüber rac-Methadon nur halb so hoch zu dosieren ist. In Deutschland sind rac-Methadon (Methaddict®[20]-Tabletten bzw. als Grundsubstanz) und Levomethadon zur Opioidsubstitution (z. B. bei Heroin) oder als starkes Schmerzmittel (Analgetikum) verschreibungsfähig (Nach Anlage III – BtMG BTM-Rezeptpflichtig) und ausschließlich über Apotheken beziehbar als Patient.

  • Levomethadon oder L-Methadon
    Levomethadon oder L-Methadon
  • Dextromethadon oder D-Methadon
    Dextromethadon oder D-Methadon

Eine Trennung des racemischen Gemischs kann über diastereomere Salze mit L-(+)-Weinsäure erfolgen.[21][22]

Die reinen Enantiomere der freien Base schmelzen bei 100 °C. Das Racemat liegt als racemisches Gemisch mit einem eutektischen Schmelzpunkt von 77 °C vor. Enantiomerenreines Methadon-Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt bei 248 °C. Im Falle des 1:1-Gemisches der enantiomeren Hydrochloride wird eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 237 °C gebildet, die im Phasendiagramm eutektische Schmelzpunkte mit den Enantiomeren bei 233 °C bei Zusammensetzungen von 0.29/0,71 bzw. 0,71/0,29 zeigen.[5]

  • Phasendiagramm von Methadon Base
    Phasendiagramm von Methadon Base
  • Phasendiagramm von Methadon-Hydrochlorid mit R – racemische Verbindung, E – Eutektikum
    Phasendiagramm von Methadon-Hydrochlorid mit R – racemische Verbindung, E – Eutektikum

Analytik

Methadon spricht als CH-azide Verbindung auf die Zimmermann/Janovski-Reaktion an. Dabei bildet es nach Zugabe von 1,3-Dinitrobenzol und Kaliumhydroxid in Methanol einen rot-violett gefärbten Meisenheimer-Komplex aus.

Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Methadon erfolgt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie. Als Untersuchungsmaterial kommen in Frage Blut oder Speichel,[23] Haare,[24] Knochenmaterial,[25] Abwasserproben.[26] oder im Aerosol von Atemluftproben[27] Für verschiedene Untersuchungsgüter wurde auch der Einsatz der Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung beschrieben.[28][29]

Pharmakologie

Methadon aktiviert den μ-Opioidrezeptor und entfaltet ab einer Dosis von 2,5 mg (bei erwachsenen Menschen) seine schmerzstillende, drei bis vier Stunden anhaltende Wirkung, die bezogen auf eine gleichmassige Einzeldosis das 1,5-Fache der von Morphin[30] beträgt. Methadon aktiviert weit weniger als Morphin das dopaminerge System im ventralen Tegmentum. Dies wird darauf zurückgeführt, dass Methadon im Gegensatz zu Morphin eine schwache Potenz an einem Rezeptorkomplex besitzt, der aus dem μ-Opioidrezeptor und dem Galaninrezeptor Typ 1 besteht. Aktivierung dieses Rezeptorheteromers ist mit Euphorisierung verbunden.[31]

Methadon hemmt dosisabhängig den HERG-Kanal, einen spannungsaktivierten, einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanal in Herzmuskelzellen, wodurch es zu einer QT-Zeit-Verlängerung kommt (siehe Long-QT-Syndrom)[32].

Dextromethadon ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Dies erklärt dessen Wirkung bei neuropathischen Schmerzen.[8]

Methadon wird hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 zu den inaktiven Metaboliten 2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyralin (EMDP) abgebaut.[33] In geringerem Ausmaß spielen 2B6, 2C8, 2C18, 2C19 und 2D6 eine Rolle.[34][35] Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die diesen Abbauweg blockieren, führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Methadon, ebenso wie die Einnahme von Medikamenten, die stark an Plasmaproteine gebunden werden, da Methadon zu 85–90 % an ebendiese Proteine gebunden wird. Umgekehrt kann Kokain die Plasmakonzentration von Methadon verringern.[36] Tabellarische Auflistungen der Interaktionen von Methadon mit anderen Medikamenten stehen zur Verfügung.[37]

Wirkungen

Medizinische Wirkungen

Methadon hat als Opioid dasselbe Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und somit im Wesentlichen dasselbe Gefahrenpotential wie andere Opioide (Ausnahme: Buprenorphin). Allerdings erzeugt es keinen Kick (jenes plötzliche intensive Wohlbefinden, das mit zur Entstehung einer Sucht führt).

Eingesetzt wird Methadon vor allem in unterschiedlichsten Abgabeprogrammen für Heroinabhängige. Diesbezüglich gilt eine Methadongabe als eine der wirksamsten Therapien überhaupt. Allerdings muss auch betont werden, dass ein Großteil der beabsichtigten Methadonwirkung auf der Tatsache beruht, dass es in besonderen, strukturierten Programmen angeboten wird.[16] Bei den meisten Teilnehmern führt eine tägliche Einmalgabe zur gewünschten Stabilisierung, wobei durch eine Cochrane-Studie zumindest zweifelsfrei belegt werden konnte, dass Patienten durch Methadon in Betreuung gehalten werden können und es zu weniger Heroin-Konsum kommt.[9] Zu beachten ist hier, dass (vom Patienten selbst als ausreichend bezeichnete) Dosierungen bis zu 40 mg durch handelsübliches Straßenheroin leicht „überwunden“ werden. Eine Opioidblockade-Wirkung kann erst ab Dosierungen von 60 mg erzielt werden: Das heißt, dass ein Beikonsum von handelsüblichen Opioiden wie Morphin, Heroin oder Hydromorphon keine narkotischen (und euphorisierenden) Effekte bewirkt.[38]

Einige Substituierte bauen Methadon schneller ab (sogenannte „fast metabolizer“), sodass es zum Ende eines 24-stündigen Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen kann, und hier u. U. eine Abgabe in zwei Tagesdosen erfolgen muss.[16] Ist eine Abstinenz von Opioiden das Behandlungsziel, können bei langsamem Ausschleichen die Entzugssymptome erträglich gehalten werden. Auch der Heroinentzug selbst kann mit Methadon aufgefangen und zu Ende geführt werden (z. B. bei Krankenhaus- und Gefängnisaufenthalten). Ein langsames Ausschleichen von Methadon kann sich über mehrere Monate hinziehen und ab einer bestimmten Restmenge kann es zu unangenehmen Entzugserscheinungen kommen.

Untersuchte Wirkung in der Krebstherapie

Die europäische Organisation zur Palliativversorgung („European Association for Palliative Care“, EPAC) empfiehlt Methadon als Schmerzmittel begleitend zur Krebstherapie, falls Patienten von Morphin nicht profitieren oder unter Nebenwirkungen leiden.[8]

Anfang der 1990er Jahre gab es erste präklinische Experimente über die Wirkung Methadons auf Lungenkrebs.[39] Eine mögliche verstärkende Wirkung auf Zytostatika als „Krebsmittel“ (wie beispielsweise Doxorubicin) ist Gegenstand von Untersuchungen, initiiert durch Claudia Friesen am Institut für Rechtsmedizin der Universität Ulm. Friesen hat bei In-vitro-Studien[40][41] postuliert, dass Methadon in verschiedenen soliden Tumoren und bei Leukämie einen Zelltod verursachen könne. Dabei soll eine vermutlich durch Methadon induzierte Aktivierung des µ-Opioidrezeptors (MOR) über inhibitorische Gi-Proteine zu einer Herunterregulierung von cAMP führen. Bei Leukämiezellen führe dies zur Apoptose, da Caspasen aktiviert werden.[42] Darüber hinaus soll Methadon den intrazellulären Calcium-Stoffwechsel stören, was eine morphologische und funktionelle Änderung der Mitochondrien verursacht.[43] Dennoch ist nicht genau bekannt, welcher antitumorale Mechanismus zugrunde liegt. So gibt es Hinweise darauf, dass Methadon bei Glioblastomzellen nicht über MOR zytotoxisch wirkt.[44] Bei den Zelllinien-Experimenten wurden zudem Methadon-Konzentrationen verwendet, die höher als die therapeutischen Spiegel waren. Weitere Experimente fanden an stark immundefizienten Nacktmäusen statt.[8] Dort wurde ein Effekt bei einer Methadondosis von 240 mg gezeigt. Die letale Tagesdosis bei nicht eingestellten Menschen beträgt 40 bis 60 mg, jedoch verstoffwechseln Mäuse Opioide schneller als Menschen.[45]

In einer retrospektiven Studie wurden aus einem Kollektiv von 938 Patienten mit Krebserkrankungen 76 identifiziert, die wegen Schmerzen von einem anderen Opioid auf Methadon umgestellt worden waren. Diese wurden mit 88 Patienten verglichen, die in ähnlicher Situation auf ein anderes Opioid umgestellt worden waren. In Hinblick auf das Gesamtüberleben zeigten sich keine Unterschiede.[46] Daten einer anderen Studie mit 52 Krebspatienten (Kopf-Halstumoren) ergaben ebenfalls keinen Hinweis auf einen Vorteil von Methadon hinsichtlich des Überlebens im Vergleich zu einem anderen Opioid (hier Fentanyl).[43]

Methadon wird in der Krebstherapie als klassisches Schmerzmittel angewandt, Anwendungsstudien haben bisher keinen antitumoralen Effekt bei Methadon (oder anderen Opioiden) belegt.[47][48] Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie sowie die Deutsche Gesellschaft für Neurologie[49] zweifeln an der Wirksamkeit von Methadon in der Krebstherapie und warnen vor unrealistischen Erwartungen,[50] die möglicherweise nach Veröffentlichung einer einzigen Studie von 2017 (mit 27 Krebspatienten mit Glioblastomen unterschiedlicher Stadien ohne Nennung einer Kontrollgruppe)[51] aufgekommen sein könnten.[52] Diese Studie analysierte zudem nur retrospektiv die Verträglichkeit der Methadongabe.[8] Der Sprecher im Vorstand der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA), Wolfgang Wick, hält die Datenbasis als Ansatz für eine mögliche Therapie für unzureichend.[53] Auch die Universität von Ulm, an dessen Institut für Rechtsmedizin die ersten wissenschaftlichen Erkenntnisse gewonnen wurden, distanziert sich ausdrücklich und hält den unkritischen Einsatz von Methadon außerhalb klinischer Studien für nicht gerechtfertigt.[54] Dem schlossen sich auch österreichische Gesellschaften wie das OeGHO[55] oder die ÖSG (Österreichische Schmerzgesellschaft)[56] an. Gemäß S3-Leitlinie Komplementärmedizin soll Methadon „aufgrund der mangelnden Daten zur Wirksamkeit und angesichts des erhöhten Neben- und Wechselwirkungsrisikos nicht mit dem Ziel der Steigerung der Wirksamkeit der Tumortherapie nicht erwogen werden“.[57]

2017 verfasste das Ärztliche Zentrum für Qualität in der Medizin im Auftrag der Kassenärztlichen Bundesvereinigung und der Bundesärztekammer eine Patienteninformation zum Thema Methadon in der Krebstherapie.[58] Ebenfalls 2017 wurde die Finanzierung einer Studie bei der Deutschen Krebshilfe beantragt, um die Wirkung in der Krebstherapie zu überprüfen.[59] 2019 wurde eine klinische Prüfung bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs bewilligt, die Mitte 2023 gestartet ist („MEFOX-Studie“).[60][61][62] Bei Zellkulturexperimenten hat man dagegen bereits gezeigt, dass R-(−)-Methadon (Levomethadon) weder alleine noch in Kombination mit dem Chemotherapie-Medikament Temozolomid bei Glioblastomen wirksam ist.[63][64] Temozolomid zusammen mit einer Strahlentherapie gilt als therapeutischer Standard zur Erstlinienbehandlung von Glioblastomen.[44] Möglicher Grund für die fehlende Wirksamkeit ist das Fehlen von spezifischen Andockstellen (das aber in sonst keiner weiteren Studie gezeigt werden konnte), so dass Methadon keine Anti-Tumor-Wirkung bei den untersuchten Glioblastom-Zellkulturen entfalten könne. Eine Forschergruppe hat 2018 gezeigt, dass D-/L-Methadon mit oder ohne Temozolomid in Glioblastomzelllinien nur in hohen Dosen den Zelltod induziert – in Konzentrationen, die klinisch realisierbar sind, zeigte D-/L-Methadon in-vitro dagegen keinen Effekt.[65] Eine 2019 durchgeführte Studie bestätigte vorausgegangene Zellkulturexperimente: Bei aus Krebspatienten entnommenen Glioblastomzellen, die diesmal Rezeptoren aufweisen (mit gesunden Zellen zum Vergleich), entfaltet Methadon höchstens dann in Plasmakonzentrationen Wirkung, in denen es für Menschen tödlich wäre. Effektive Hirngewebskonzentrationen sind hingegen erreichbar.[66] Weitere Experimente raten ebenfalls von einer Therapie bei Glioblastomen von Methadon in Kombination mit Temozolomid wegen der fehlenden Wirkung in-vitro ab.[44]

Die Universität Ulm hält verschiedene Patente zur Anwendung von Methadon bzw. Opioiden bei Krebspatienten, in denen Friesen und andere als Erfinder genannt werden.[67]

Nebenwirkungen

Eine Beurteilung der unerwünschten Wirkungen des Methadons ist von mehreren Voraussetzungen abhängig. Erstens kann ein Mensch mit einer seit mehreren Jahren bestehenden Opiatabhängigkeit bezüglich Wirkung und Nebenwirkungen eines Opiatersatzstoffes schwerlich einem Menschen mit geringer Drogenerfahrung gegenübergestellt werden. Zweitens können angegebene Nebenwirkungen des Medikaments als Symptome von Erkrankungen aufgefasst werden, die schon zur Zeit des Drogenkonsums bestanden oder durch den Drogenkonsum entstanden und zu diesem Zeitpunkt nicht entsprechend wahrgenommen oder berücksichtigt wurden. Drittens sind auch Besonderheiten der Drogenkultur mit ihren bestimmten Sichtweisen in Rechnung zu stellen.[68][69] Tatsächlich dürfte es so sein, dass viele unerwünschte Wirkungen als Folge einer zu Beginn der Substitutionsbehandlung ungeeigneten Medikamentendosis zu erklären sind.

So ist auch die gesuchte Euphorie aufgrund der Toleranzentwicklung trotz höherer Heroindosen zunehmend schwer zu erzielen. Dass Substituierte mit hohen Dosen an Methadon unter ausreichend langer Behandlung kaum mehr über unerwünschte Wirkungen – wie Schläfrigkeit und Benommenheit – klagen als Substituierte mit niedrigen Methadondosen (3,9 % gegenüber 4,3 %),[70] dürfte auf ebendiese Toleranzentwicklung zurückzuführen sein.

Nebenwirkungen können bei Methadondosen auftreten, die die vorbestehende Toleranz gegenüber Opioiden aufgrund des Vorkonsums überschreiten. Dies sind Müdigkeit, Schlafstörungen, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, starkes Schwitzen, Ödeme (Flüssigkeitseinlagerung) in den Beinen, Harnverhaltung und Obstipation (Verstopfung). Sie verschwinden in der Regel mit der Toleranzentwicklung oder Reduktion der Dosis. Am längsten halten sich Schlaf- und sexuelle Störungen (bei einer Substitutionsdauer von drei Jahren noch in ca. 20 Prozent). Bis zu 50 Prozent der Substituierten klagen teilweise noch länger über verstärktes Schwitzen (Hyperhidrose).[38]

Spezifische Wirkungen

Methaddict-Tabletten haben bei Einnahme während der Schwangerschaft eine Wirkung auf den Fötus. Deswegen wird empfohlen die Substitution mit Methadon vor der Geburt ausschleichend zu beenden. Wenn das Ausschleichen nicht möglich ist, muss der Entzug des Neugeborenen auf einer Kinderintensivstation durchgeführt werden. Es wurden Augenanomalien, neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistigen und motorischen Entwicklungsverzögerungen und eine erhöhte Inzidenz von Otitis media beobachtet. Da Methadon über die Muttermilch ausgeschieden wird, muss im Einzelfall ein Arzt entscheiden, ob die Mutter ihr Kind stillen darf.[71]

Eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG stellt einen Risikofaktor für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen und hier besonders von potentiell lebensgefährlichen Torsade de pointes (TdP) dar. Eine Reihe von Faktoren wurde identifiziert, die die Wahrscheinlichkeit einer QT-Zeit-Verlängerung und nachfolgenden TdP erhöhen, nämlich weibliches Geschlecht, Hypokaliämie, verringerter Magnesium-Serumspiegel, bekannte Arzneimittelinteraktionen in der Vorgeschichte, bestehende Herzprobleme, ein unerkanntes angeborenes Long-QT-Syndrom (LQTS) und ein prädisponierender DNA-Polymorphismus. Zur Bedeutung dieser Faktoren für Methadonsubstituierte können bislang allerdings noch keine Angaben gemacht werden. Trotzdem müssen sie in der Substitutionstherapie berücksichtigt werden.[72] Etwa 2 % der Patienten, die Methadon erhalten, entwickeln eine verlängerte QT-Zeit, von diesen wieder rund 2 % Torsade de pointes. 2009 wurden in den USA Leitlinien für das QT-Zeit-Screening bei Methadonsubstitution veröffentlicht.[73] Verlängerungen der QT-Zeit und Torsade-de-pointes-Episoden waren ursprünglich auch der Grund für das Aussetzen der Vermarktung von LAAM.

Die QT-Zeit-Verlängerung wird hauptsächlich über Dextromethadon vermittelt, eine QT-Zeit-Verlängerung tritt daher auch nur bei der Substitution mit diesem Racemat auf. Eine durch das Racemat induzierte QT-Zeit-Verlängerung kann durch einen Wechsel der Substitution auf Levomethadon (L-Polamidon) rückgängig gemacht werden.[74] Für Dosen unter 100 mg pro Tag sind keine klinisch relevanten Veränderungen der QT-Zeit nachweisbar.[75]

Eine Methadongabe gilt als sicher, solange die Möglichkeit einer QT-Zeit-Verlängerung berücksichtigt, mittels EKG-Kontrollen vor der Therapie, einen Monat nach Therapiebeginn und dann in jährlichen Abständen überprüft wird, die Patienten informiert und entsprechende Konsequenzen aus den Ergebnissen gezogen werden. Somit empfehlen diese Richtlinien auch keinen Wechsel auf ein anderes Substitutionsmittel,[76][77] nachdem in den USA retardiertes Morphin, das keine QT-Zeit-Veränderung bewirkt, in Substitutionsprogrammen nicht zugelassen ist. In Österreich, Deutschland und der Schweiz ist ein Wechsel auf ebendieses retardierte Morphin möglich.

Intoxikation

Zeichen einer Überdosierung von Opioiden sind bis zur Größe eines Stecknadelkopfes verengte Pupillen (Miosis), schwere Atemdepression und Bewusstseinsstörungen bis zum Koma (als sog. Opioidtrias), Blutdruckabfall mit Tachykardie, Hypothermie und abgeschwächte Reflexe bis zur Areflexie.[78] Bei Personen ohne Opioid-Toleranz können weniger als ein Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht tödlich sein. Das heißt, dass die tödliche Dosis für ein Kleinkind weniger als 10 mg und für Erwachsene 40–50 mg betragen kann.[16] Bei einer Einstellung auf Methadon waren Todesfälle in den ersten zwei Wochen der Behandlung mit einem Dosisbereich von 25–100 mg verbunden, wobei die meisten bei Dosierungen von 40–60 mg auftraten. Wenn immer möglich sollten daher Patienten zur Zeit des ersten Wirkungsmaximums (drei bis vier Stunden nach der ersten Einnahme) auf Zeichen der Überdosierung (oder anhaltende Entzugssymptome) überprüft werden.[34] Zur Behandlung einer Überdosierung stehen antagonistisch wirkende Medikamente wie z. B. Naloxon oder Naltrexon zur Verfügung, wobei die Wirkdauer von ersterem wesentlich kürzer ist (ca. 1 Stunde) als die des Wirkstoffs Methadon bzw. Levomethadon (bis 48 Stunden atemdepressive Wirkung) und deshalb ggf. mehrfach nachdosiert werden muss.

Opioidabhängige mit regelmäßigem Konsum sind für eine Intoxikation weniger empfänglich als Gelegenheitskonsumenten oder Abhängige nach einem Opioidentzug.[78]

Anwendung

Methadon ist in Tropfen- oder Tablettenform, in Österreich ausschließlich als Sirup, erhältlich. Es besitzt eine vergleichsweise hohe orale Bioverfügbarkeit von etwa 80 %.[79] Für die Einnahme wird es meist mit Zuckersirup, Saft oder Wasser verdünnt oder eingefärbt, um so bei einer Take-Home-Vergabe den missbräuchlichen intravenösen Konsum zu verhindern.[80][81] In Deutschland hat sich hauptsächlich die Verabreichung vor Ort von flüssigen Zubereitungen durchgesetzt.[80] Dies bietet den Vorteil, bei einer Abdosierung die Dosis langsam in sehr kleinen (bis hin zu tropfenweisen) Schritten verringern zu können, was Entzugserscheinungen zu vermeiden hilft. Überdies wird so vermieden, dass die Patienten ungeschluckte Tabletten anschließend wieder ausspucken, um sich diese später zu injizieren oder zu veräußern, wie es bei Subutex (Wirkstoff: Buprenorphin) oft geschieht. Methadontabletten können ohne vorherige Auflösung direkt eingenommen werden.

In Deutschland wird Levomethadon als hochpotentes Schmerzmittel zur Behandlung von starken akuten und chronischen Schmerzen eingesetzt. Das Medikament ist als Lösung (in einer Konzentration von 5 mg/ml[82]) zur oralen Anwendung und in Ampullen zur Injektion erhältlich. Eine retrospektive Kohortenstudie bei über 30.000 ausgewerteten Patientendaten hat ergeben, dass das Sterberisiko unter Methadon signifikant höher war als unter Morphin – selbst bei geringen Dosierungen.[83] Nach Ansicht der Autoren sollte daher Methadon nicht als erste Behandlungsoption für nicht-tumorbedingte Schmerzen eingesetzt werden.

Missbrauch und Weitergabe

Für Methadon existiert ein illegaler Markt, da einige Substituierte das Medikament nach der Abgabe durch die Apotheken weiterverkaufen.[84][85] Todesfälle in Zusammenhang mit Methadon erreichten in den USA seit der Jahrtausendwende vierstellige Fallzahlen. Bei Todesfällen mit verschreibungsfähigen opiathaltigen Schmerzmitteln wurde häufig festgestellt, dass die Verstorbenen sich diese ohne Rezept verschafft hatten und dass der Konsum in Kombination mit anderen, illegalen Substanzen erfolgte.[86]

In Österreich und einigen deutschen Substitutionsprogrammen muss der Patient auch deshalb sein Substitutionsmittel persönlich abholen. Ausnahmen werden in Deutschland mit der BTMVV §5 Absatz 7 und 9[87] und in Österreich mit § 23e der Rechtsvorschrift für die Suchtgiftverordnung geregelt.[88]

Die Weitergabe von Methadon ist untersagt, da es grundsätzlich den Bedingungen des Betäubungsmittelgesetzes unterliegt.

In Österreich ist eine Weitergabe des Substitutionsmittels Methadon nach dem Suchtmittelgesetz gerichtlich strafbar.

Zudem wird in den meisten Ländern regelmäßig untersucht, ob und welche Drogen noch konsumiert werden. Ein Ausschluss aus der Substitutionsbehandlung kann unter anderem erfolgen im Falle von

  • Beigebrauch anderer Substanzen, die die Substitutionsbehandlung oder den Gesundheitszustand gefährden,
  • Weitergabe oder intravenösen Anwendung des Substitutionsmittels,
  • den widerrechtlichen Handel mit Suchtgiften oder suchtmittelhaltigen Arzneimitteln und
  • der missbräuchlichen Verwendung von Rezepten.[89][88]

Handelsnamen

Monopräparate: Heptadon (A), Levo-Methasan (A) Ketalgin (CH), Methaddict (D, FRA), Mephenon (FRA), (L-)Polamidon, L-Poladdict, L-Polaflux (D), Eptadone (D), Methaliq (D) sowie als Generikum (CH), L-Polamivet (Tiermedizin), Insistor (Tiermedizin)

Siehe auch

Literatur

  • Hans V. Happel, Frank Männike: Über-Leben mit Methadon. Für eine alternative Drogenpolitik. Konkret Literatur, Hamburg 1992, ISBN 3-89458-116-6.
  • U. Honegger, A. Seidenberg: Methadon, Heroin und andere Opioide: Medizinisches Manual für die ambulante opioidgestützte Behandlung. Huber, Bern u. a. 1998, ISBN 3-456-82908-6.
  • R. Gerlach, H. Stöver: Vom Tabu zur Normalität – 20 Jahre Substitution in Deutschland. Lambertus, Freiburg i.Br. 2005, ISBN 3-7841-1605-1.
  • Eberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. In: Stein Husebø, Eberhard Klaschik (Hrsg.): Palliativmedizin. 5. Auflage. Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4, S. 207–313, hier: S. 234 und 248 f.
  • Methadon in der Onkologie: „Strohhalmfunktion“ ohne Evidenz. In: Deutsches Ärzteblatt, 2017; 114(33-34), S. A-1530 / B-1298 / C-1269
Commons: Methadon – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe. Band 5.0 – 5.7, 2006.
  2. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Dextromethadon: CAS-Nr.: 5653-80-5, EG-Nr.: 637-187-9, ECHA-InfoCard: 100.164.915, PubChem: 643985, ChemSpider: 559067, DrugBank: DBDB15198, Wikidata: Q15634047.
  3. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Levomethadon: CAS-Nr.: 125-58-6, EG-Nr.: 603-081-6, ECHA-InfoCard: 100.120.592, PubChem: 22267, ChemSpider: 20904, DrugBank: DBDB13515, Wikidata: Q6535776.
  4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Methadon Hydrochlorid: CAS-Nr.: 1095-90-5, EG-Nr.: 214-140-7, ECHA-InfoCard: 100.012.855, PubChem: 14184, ChemSpider: 13556, Wikidata: Q26840915.
  5. ↑ a b c d e M Kuhnert-Brandstätter, L. Friedl: Beitrag zur thermischen Analyse und zur Polymorphie optischer Antipoden: Pantolacton, Methadon und Usninsäure. In; Mikrochim. Acta 1979, Band 72, S. 97–110, doi:10.1007/BF01198052.
  6. ↑ a b c d Eintrag zu Methadone in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
  7. ↑ a b Datenblatt (±)-Methadone hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. April 2011 (PDF).
  8. ↑ a b c d e Friedemann Nauck et al.: Methadone as anticancer treatment: hype, hope, or hazard? In: Wiener Medizinische Wochenschrift. Band 168, Nr. 7-8, 1. Mai 2018, S. 159–167, doi:10.1007/s10354-018-0623-5.
  9. ↑ a b R. P. Mattick et al.: Methadone maintenance therapy versus no opioid replacement therapy for opioid dependence. (PDF; 369 kB) Cochrane Drugs and Alcohol Group, 2009.
  10. ↑ WHO Model List of Essential Medicines. (PDF; 442 kB) abgerufen am 20. September 2012.
  11. ↑ Foundation for a Drug-Free World: The Truth About Painkillers. In; Drug-Free World, S. 16. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche)
  12. ↑ M. Bockmühl, G. Ehrhart: Verfahren zur Darstellung von basischen Estern. Deutsches Reichspatent Nr. 711069, Anmeldedatum: 11. September 1938, Veröffentlichung: 25. September 1941.
  13. ↑ P. O. Wolff: On pethidine and methadone derivatives. In: Bulletin of the World Health Organization, Band 2, Nummer 2, 1949, S. 193–204. PMID 15409516. PMC 2553950 (freier Volltext).
  14. ↑ C. C. Scott und K. K. Chen: The action of 1,1-diphenyl-1-(dimethylaminoisopropyl)-butanone-2, a potent analgesic agent. In: Federation proceedings, Band 5, Nummer 1, 1946, S. 201. PMID 20983210.
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Phasendiagramm Enantiomere/Racemat Methadon Base
Berechnung nach Schröder-van Laar-Gleichung aus Schmelzpunktdaten
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Struktur von Methadon ohne Stereochemie
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Struktur von Dextromethadon (D-Methadon)
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Phasendiagramm Enantiomere/Racemat Methadon-Hydrochlorid Berechnung mittels Schröder-van Laar- und Prigogine-Defay-Gleichung aus Schmelzpunktdaten
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Synthese von Methadon