Krüppel (Gen)

Krüppel ist ein Segmentierungsgen in Drosophila melanogaster, das sich auf dem 2R-Chromosom befindet und für einen Zinkfinger-C2H2-Transkriptionsfaktor kodiert.[1][2] Segmentierungsgene arbeiten zusammen, um die Segmentmusterung des Insekts durch die Regulierung der Transkriptionsfaktor-kodierenden Paarregelgene festzulegen. Diese Gene wiederum regulieren die Gene für die Segmentpolarität.[3] Das Gen ist benannt nach dem verkrüppelten Aussehen der mutierten Larven, die keine richtigen Thorax- und Vordersegmente in der Bauchregion entwickelt haben.[4][5][6] Mutanten können auch Spiegelverdopplungen im Bauchbereich aufweisen.

Die menschlichen Homologe von Krüppel werden als Krüppel-ähnliche Faktoren bezeichnet, eine Reihe von Proteinen, die aufgrund ihrer Rolle bei der Krebsentstehung gut charakterisiert sind.[7][8][9][10][11]

Expressionsweg

Krüppel wird im Zentrum des Embryos während des zellulären Blastodermstadiums der Entwicklung exprimiert.[12] Sein Expressionsmuster ist hauptsächlich durch Interaktionen mit den mütterlichen Effektgenen Bicoid und Nanos sowie den anderen Segmentierungsgenen Hunchback und Knirps auf diesen Bereich beschränkt.[13]

Die mütterlichen Bicoid-Transkripte werden am vorderen Ende des Embryos abgelagert, während die mütterlichen Nanos-Transkripte im hinteren Teil des Embryos zu finden sind. Hunchback mRNA-Transkripte sind im gesamten Embryo vorhanden. Bicoid und Nanos kodieren beide für Morphogene, die eine entgegengesetzte Wirkung auf die Hunchback-mRNA-Translation haben – Bicoid aktiviert die Translation, während Nanos sie unterdrückt.[14] Daher wird die Hunchback-mRNA so translatiert, dass das Hunchback-Protein in einem Konzentrationsgradienten vorhanden ist, der entlang der anterioren und posterioren Achse abnimmt. Dieser Hunchback-Gradient führt indirekt zu einer anterioren Grenze für die Knirps-Expression. Andere Faktoren bewirken eine hintere Grenze, so dass Knirps in einem Streifen im hinteren Bereich des Embryos exprimiert wird.

Sowohl Hunchback als auch Knirps sind Transkriptionsfaktoren, die die Krüppel-Expression regulieren. Hohe Konzentrationen von Hunchback hemmen die Expression, während niedrige Konzentrationen von Hunchback die Expression aktivieren. Knirps wirkt als Repressor und hemmt die Expression. Dies führt dazu, dass Krüppel in einem Streifen in der Mitte der A-P-Achse des Embryos exprimiert wird, wo die Konzentration von Hunchback auf ein ausreichend niedriges Niveau gesunken ist, so dass es als Aktivator wirken kann, aber Knirps noch nicht vorhanden ist, um die Expression zu hemmen. Auf diese Weise können die anfänglichen Gradienten von Morphogenen zur Etablierung einer bestimmten Region innerhalb des Blastoderms führen. Man kann dies mit einem Filter mit geringer Bandbreite in der Technik vergleichen.

Auswirkungen der Krüppel-Expression

Das Krüppel-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der nachweislich als Repressor wirkt. Es funktioniert in Zusammenarbeit mit anderen Segmentierungsgenen und deren lokalisierten Proteinprodukten, um die Expression der primären Gene zu regulieren.[15] Es wurde postuliert, dass Krüppel die eve-Expression hemmt, um die hintere Grenze des eve-Streifens zwei zu bilden, und es wurden auch Hinweise darauf gefunden, dass Krüppel speziell bei der Bildung des hairy-Streifens 7 eine Rolle spielt.[16][17] Die Expressionsmuster des pair rule-Gens regulieren wiederum die Gene für die Segmentpolarität, so dass Krüppel für die ordnungsgemäße Entwicklung entlang der anterior-posterioren Achse und die Segmentidentität unerlässlich ist.

Klinische Bedeutung

Krüppel weist eine Homologie zu den Krüppel-ähnlichen Faktoren von Säugetieren auf, die eine biologische Schlüsselrolle in der Pathogenese vieler menschlicher Krankheiten spielen: Krebs,[18] Adipositas,[19] entzündliche Erkrankungen[20] und kardiovaskuläre Komplikationen.[21] Darüber hinaus ist bekannt, dass KLFs an der Erzeugung induzierter pluripotenter Stammzellen und der Erhaltung des pluripotenten Zustands embryonaler Stammzellen beteiligt sind.[22][23][24]

Einzelnachweise

  1. ↑ K. W. Kinzler, J. M. Ruppert, S. H. Bigner, B. Vogelstein: The GLI gene is a member of the Kruppel family of zinc finger proteins. In: Nature. Band 332, Nr. 6162, 24. März 1988, S. 371–374, doi:10.1038/332371a0, PMID 2832761.
  2. ↑ FlyBase Gene Report: Dmel\Kr. Abgerufen am 25. September 2021 (englisch).
  3. ↑ Marjorie A. Hoy: Chapter 4 - Genetic Systems, Genome Evolution, and Genetic Control of Embryonic Development in Insects. In: Insect Molecular Genetics (Fourth Edition). Academic Press, 2019, ISBN 978-0-12-815230-0, S. 103–175.
  4. ↑ C. Nüsslein-Volhard, E. Wieschaus: Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. In: Nature. Band 287, Nr. 5785, 30. Oktober 1980, S. 795–801, doi:10.1038/287795a0, PMID 6776413.
  5. ↑ C. Nüsslein-Volhard, E. Wieschaus, H. Kluding: Mutations affecting the pattern of the larval cuticle inDrosophila melanogaster : I. Zygotic loci on the second chromosome. In: Wilhelm Roux's Archives of Developmental Biology. Band 193, Nr. 5, September 1984, S. 267–282, doi:10.1007/BF00848156, PMID 28305337.
  6. ↑ E. Wieschaus, C. Nusslein-Volhard, H. Kluding: Krüppel, a gene whose activity is required early in the zygotic genome for normal embryonic segmentation. In: Developmental Biology. Band 104, Nr. 1, Juli 1984, S. 172–186, doi:10.1016/0012-1606(84)90046-0, PMID 6428949.
  7. ↑ R. Schuh, W. Aicher, U. Gaul, S. Côté, A. Preiss: A conserved family of nuclear proteins containing structural elements of the finger protein encoded by Krüppel, a Drosophila segmentation gene. In: Cell. Band 47, Nr. 6, 26. Dezember 1986, S. 1025–1032, doi:10.1016/0092-8674(86)90817-2, PMID 3096579.
  8. ↑ Jennifer L. Yori, Darcie D. Seachrist, Emhonta Johnson, Kristen L. Lozada, Fadi W. Abdul-Karim: Krüppel-like factor 4 inhibits tumorigenic progression and metastasis in a mouse model of breast cancer. In: Neoplasia. Band 13, Nr. 7, Juli 2011, S. 601–610, doi:10.1593/neo.11260, PMID 21750654.
  9. ↑ Ursula E. Lee, Zahra Ghiassi-Nejad, Andrew J. Paris, Steven Yea, Goutham Narla: Tumor suppressor activity of KLF6 mediated by downregulation of the PTTG1 oncogene. In: FEBS letters. Band 584, Nr. 5, 5. März 2010, S. 1006–1010, doi:10.1016/j.febslet.2010.01.049, PMID 20116377.
  10. ↑ Daoyan Wei, Weida Gong, Masashi Kanai, Christian Schlunk, Liwei Wang: Drastic down-regulation of Krüppel-like factor 4 expression is critical in human gastric cancer development and progression. In: Cancer Research. Band 65, Nr. 7, 1. April 2005, S. 2746–2754, doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-3619, PMID 15805274.
  11. ↑ Ze-Shiang Lin, Hsiao-Chien Chu, Yi-Chen Yen, Brian C. Lewis, Ya-Wen Chen: Krüppel-like factor 4, a tumor suppressor in hepatocellular carcinoma cells reverts epithelial mesenchymal transition by suppressing slug expression. In: PloS One. Band 7, Nr. 8, 2012, S. e43593, doi:10.1371/journal.pone.0043593, PMID 22937066.
  12. ↑ J. D. Licht, M. J. Grossel, J. Figge, U. M. Hansen: Drosophila Krüppel protein is a transcriptional repressor. In: Nature. Band 346, Nr. 6279, 5. Juli 1990, S. 76–79, doi:10.1038/346076a0, PMID 2114551.
  13. ↑ D. C. Knipple, E. Seifert, U. B. Rosenberg, A. Preiss, H. Jäckle: Spatial and temporal patterns of Krüppel gene expression in early Drosophila embryos. In: Nature. Band 317, Nr. 6032, 11. September 1985, S. 40–44, doi:10.1038/317040a0, PMID 2412131.
  14. ↑ Aude Porcher, Nathalie Dostatni: The bicoid morphogen system. In: Current biology. Band 20, Nr. 5, 9. März 2010, S. R249–254, doi:10.1016/j.cub.2010.01.026, PMID 20219179.
  15. ↑ M. J. Pankratz, E. Seifert, N. Gerwin, B. Billi, U. Nauber: Gradients of Krüppel and knirps gene products direct pair-rule gene stripe patterning in the posterior region of the Drosophila embryo. In: Cell. Band 61, Nr. 2, 20. April 1990, S. 309–317, doi:10.1016/0092-8674(90)90811-r, PMID 2331752.
  16. ↑ S. Small, R. Kraut, T. Hoey, R. Warrior, M. Levine: Transcriptional regulation of a pair-rule stripe in Drosophila. In: Genes & Development. Band 5, Nr. 5, Mai 1991, S. 827–839, doi:10.1101/gad.5.5.827, PMID 2026328.
  17. ↑ A. La Rosée-Borggreve, T. Häder, D. Wainwright, F. Sauer, H. Jäckle: hairy stripe 7 element mediates activation and repression in response to different domains and levels of Krüppel in the Drosophila embryo. In: Mechanisms of Development. Band 89, Nr. 1-2, Dezember 1999, S. 133–140, doi:10.1016/s0925-4773(99)00219-1, PMID 10559488.
  18. ↑ A. M. Ghaleb, J. P. Katz, K. H. Kaestner, J. X. Du, V. W. Yang: Krüppel-like factor 4 exhibits antiapoptotic activity following gamma-radiation-induced DNA damage. In: Oncogene. Band 26, Nr. 16, 5. April 2007, S. 2365–2373, doi:10.1038/sj.onc.1210022, PMID 17016435.
  19. ↑ Christopher W. Brey, Mark P. Nelder, Tiruneh Hailemariam, Randy Gaugler, Sarwar Hashmi: Krüppel-like family of transcription factors: an emerging new frontier in fat biology. In: International Journal of Biological Sciences. Band 5, Nr. 6, 1. Oktober 2009, S. 622–636, doi:10.7150/ijbs.5.622, PMID 19841733.
  20. ↑ Anne Hamik, Zhiyong Lin, Ajay Kumar, Mercedes Balcells, Sumita Sinha: Kruppel-like factor 4 regulates endothelial inflammation. In: Journal of Biological Chemistry. Band 282, Nr. 18, 4. Mai 2007, S. 13769–13779, doi:10.1074/jbc.M700078200, PMID 17339326.
  21. ↑ Nalini M. Rajamannan, Malayannan Subramaniam, Theodore P. Abraham, Vlad C. Vasile, Michael J. Ackerman: TGFbeta inducible early gene-1 (TIEG1) and cardiac hypertrophy: Discovery and characterization of a novel signaling pathway. In: Journal of Cellular Biochemistry. Band 100, Nr. 2, 1. Februar 2007, S. 315–325, doi:10.1002/jcb.21049, PMID 16888812.
  22. ↑ Jianming Jiang, Yun-Shen Chan, Yuin-Han Loh, Jun Cai, Guo-Qing Tong: A core Klf circuitry regulates self-renewal of embryonic stem cells. In: Nature Cell Biology. Band 10, Nr. 3, März 2008, S. 353–360, doi:10.1038/ncb1698, PMID 18264089.
  23. ↑ Mandayam O. Nandan, Vincent W. Yang: The role of Krüppel-like factors in the reprogramming of somatic cells to induced pluripotent stem cells. In: Histology and Histopathology. Band 24, Nr. 10, Oktober 2009, S. 1343–1355, doi:10.14670/HH-24.1343, PMID 19688699.
  24. ↑ Kazutoshi Takahashi, Koji Tanabe, Mari Ohnuki, Megumi Narita, Tomoko Ichisaka: Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. In: Cell. Band 131, Nr. 5, 30. November 2007, S. 861–872, doi:10.1016/j.cell.2007.11.019, PMID 18035408.