Kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie

Kombinierte Malon und Methylmalonazidurie, auch CMAMMA oder kombinierte Malon- und Methylmalonazidämie genannt, ist eine angeborene Stoffwechselkrankheit, die durch die biochemische Beobachtung von erhöhten Mengen von Malonsäure und Methylmalonsäure gekennzeichnet ist.[1] Forscher sagen voraus, dass die CMAMMA eine der häufigsten Formen der Methylmalonazidurie und vielleicht eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselstörungen ist, die jedoch aufgrund des Hindurchrutschens bei diagnostischen Verfahren oft unentdeckt bleibt.[2][3]

Ursachen

Die CMAMMA lässt sich ursächlich in 2 einzelne, angeborene Störungen unterteilen:

  • Mangel des mitochondrialen Acyl-CoA-Synthease-Familienmitglieds 3 (OMIM#614265), was durch das Gen ACSF3 kodiert wird
  • Mangel der Malonyl-CoA-Decarboxylase (OMIM#248360), was durch das Gen MLYCD kodiert wird[1][4]

ACSF3

CMAMMA verursacht durch einen Gendefekt in ACSF3 folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Das ACSF3-Gen ist auf Chromosom 16 Genlocus q24.3 verortet. Es besteht aus 11 Exons und kodiert ein aus 576 Aminosäuren bestehendes Protein.[5][6] Die CMAMMA kann durch homozygote oder auch compound-heterozygote Varianten im Gen ACSF3 verursacht sein. Ausgehend von der Frequenz des selteneren Alleles (MAF) ergibt sich eine Bevölkerungsinzidenz von ca. 1:30 000 für die CMAMMA aufgrund von ACSF3.[2]

Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangel

Die CMAMMA durch einen Mangel an Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) wird auch auf autosomal-rezessive Weise vererbt. Das MLYCD-Gen liegt auf Chromosom 16 Genlocus q23.3.

Pathophysiologie

ACSF3

Das Gen ACSF3 kodiert eine Acyl-CoA-Synthetase, welche in den Mitochondrien lokalisiert ist und eine hohe Spezifität für Malonsäure und Methylmalonsäure aufweist. So werden die Synthesen von Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA durch die Acyl-CoA-Synthetase katalysiert.[4]

Malonsäure

Die Umwandlung von Malonsäure zu Malonyl-CoA durch die Acyl-CoA-Synthetase stellt den ersten Schritt auf dem mitochondrialen Fettsäuresynthesepfad (mtFASII) dar, welcher eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Energiestoffwechsels spielt und der nicht mit der bekannteren Fettsäuresynthese, die im Zytoplasma stattfindet, verwechselt werden sollte.[4][7] Der hypofunktionelle mtFASII-Pfad führt einerseits zu einer Anhäufung von Malonsäure, welche eine kompetitivhemmende Wirkung auf den Komplex II hat, und anderseits zu einem Mangel an Malonyl-CoA. Diese Mangelzustände lassen sich bis zum Endprodukt des mtFASII-Pfades Octanoyl-ACP fortführen. Die Folgen sind hierdurch eine verringerte oxidative Phosphorylierung und große Veränderungen bei den komplexen Lipiden, wie ein erhöhter Gehalt an Sphingomyelinen und Cardiolipinen und eine verringerte Menge an Phosphatidylcholinen, Phosphatidylglycerinen und Ceramiden. Da Octanoyl-ACP der direkte Vorgänger bei der Liponsäuresynthese ist, wirkt sich dies in Form einer verringerten Lipoylierung aus. Letzteres, da Liponsäure als essentieller Cofaktor für mehrere mitochondriale Multienzymkomplexe, wie unter anderem der Pyruvatdehydrogenase und der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase, fungiert. Dieser niedrigere Lipylierungsgrad ist es auch, der zu einem verringerten glykolytischen Fluss führt. Jedoch kann dies teilweise durch eine neu entdeckte mitochondriale Isoform der Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (ACACA) kompensiert werden, die Malonyl-CoA aktivieren kann und was auch das breite Spektrum an klinischen Phänotypen der CMAMMA erklären würde.[8][9] Um wahrscheinlich die Energienachfrage der Zelle zu kompensieren, konnte eine Hochregulierung der β-Oxidation und eine verringerte Konzentration an bestimmten Aminosäuren, die anaplerotisch in den Citratzyklus speisen, wie Glutamin (5. Position des Citratzyklus), Leucin, Isoleucin, Threonin (alle 6. Position des Citratzyklus) und Aspartat (10. Position des Citratzyklus), entdeckt werden. Zusammenfassend mündet diese Reduzierung der mitochondriale Atmung und des glykolytischen Flusses in einer beeinträchtigten, mitochondrialen Flexibilität mit einer großen Abhängigkeit hin zur β-Oxidation.[9][10]

Jedoch sind neurale Zellen mit Ausnahme von hypothalamischen Neuronen nicht fähig ihren großen Energiebedarf durch den Abbau von Fettsäuren zu stillen. Es wird daher spekuliert, dass auch in den Hirnzellen eine Hochregulierung der β-Oxidation aufgrund der hypofunktionellen mtFASII stattfindet. Die Folgen wären eine gesteigertes Risiko für Hypoxie und oxidativen Stress, was langfristig zur Entwicklung neurologischer Symptome beitragen kann.[9]

Zusätzlich wird spekuliert, dass die verringerte neuronale ATP-Erzeugung zu einer verringerten Wiederaufnahme von Glutamat aus dem synaptischen Spalt führt, wenn nicht sogar zu einer kompletten Umkehrung des Glutamattransportes, was in einer Erhöhung der intrazellulären Ca+2-Konzentration und einer Depolarization der spannungsabhängigen Na+- und Ca+-Kanäle resultiert. Die Folgen durch die unspezifische Stimulierung des erhöhten, extrazellulären Glutamates an den ionotropischen Glutamatrezeptoren AMPA und NMDA sind neurolale Schäden. In In- vitro-Modellen konnte dieser beschriebene Pathomechanismus durch den Einsatz von Kreatin, den NMDA-Rezeptorantagonisten MK-801, Ifenprodil und dem AMPA-Rezeptorantagonist CNQX beeinflusst werden.[11]

Methylmalonsäure

Methylmalonsäure entsteht aus den essentiellen Aminosäuren Valin, Methionin, Threonin und Isoleucin, aus ungeradkettigen Fettsäuren, aus Propionat und aus der Seitenkette von Cholesterin, auf dem Abbauweg in den Citratzyklus. Hierbei kann das letzte Zwischenprodukt vor dem Citratzyklus an der Position Succinyl-CoA, Methylmalonyl-CoA durch eine Deacylase zu Methymalonsäure umgebaut werden. An dieser Stelle könnte die durch ACSF3 kodierte Acyl-CoA-Synthetase die Methylmalonsäure zurück zu Methylmalonyl-CoA umwandeln und dann durch die Methylmalonyl-CoA-Mutase mit dem Kofaktor Vitamin B12 in den Citratzyklus eingehen. Jedoch sind auch intrazelluläre Esterasen fähig die Methylgruppe der Methylmalonsäure abzuspalten und das Ausgangsmolekül Malonsäure zu generieren.[12]

Die bakterielle Fermentation im Darm stellt über die Vorstufe Propionat, eine quantitativ signifikante Quelle für Methylmalonsäure dar.[13] Daneben wird Propionsäure aber auch über die Ernährung aufgenommen, da es in bestimmten Lebensmitteln natürlich enthalten ist oder als Konservierungsstoff durch die Lebensmittelindustrie beigefügt wird, vor allem bei Backwaren und Molkereiprodukten.[14] Darüber hinaus entsteht Methylmalonat bei dem Thymin-Katabolismus.[13]

In einer Studie mit Fibroblasten wurden erhöhte Ansammlungen von Triglyceriden, ein verändertes Profil der Fettsäurekettenlänge und die Anwesenheit von ungeradzahligen Fettsäuren entdeckt. Als mögliche Ursache wird ein Teilabbau bedingt durch angehäufte Methylmalonsäure und dem Verbrauch von Propionyl-CoA als Startereinheit für die Fettsäuresynthese genannt. Untermauert wurde dies, durch die Beobachtung einer erhöhten Expression von CD36, welche Fettsäuren in die Zelle importieren.[10]

In vitro konnte eine Verbindung zwischen freier Methylmalonsäure und Malonsäure zu Neurotoxizität hergestellt werden.[11][12]

Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangel

Die Malonyl-CoA Decarboxylase agiert als Katalysator in der Umwandlung von Malonyl-CoA zu Acetyl-CoA und CO2.[15] Es wird spekuliert, dass bei MCD-Mangel der Überschuss an Malonyl-CoA in den Mitochondrien zu einer Hemmung der Methylmalonyl-CoA-Mutase führt, was erhöhte Methylmalonsäurewerten zur Folge hat.[5][16] Dagegen wirkt Malonyl-CoA im Zytoplasma als Hemmer des mitochondrialem Außenmembranenzyms Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPT1), was zur Hemmung der Fettsäureoxidation führt. Die hemmende Wirkung des zytoplasmatischen Malonyl-CoA auf CPT1 variiert je nach Lokalisierung, so wird die Herz- und Skelettmuskulatur etwa 100 Mal mehr gehemmt als in der Leber.[17]

Symptome

Die klinischen Phänotypen der CMAMMA sind sehr heterogen und reichen von asymptomatischen, über leichte bis hin zu schweren Symptomen.[5][6] Die dahinterliegende Pathophysiologie ist noch nicht verstanden.[10] In der Literatur werden folgende Symptome genannt:

  • Psychische Erkrankungen[2]
  • Gedächtnisprobleme[2]
  • kognitiver Abbau[2]

Wenn die ersten Symptome in der Kindheit auftreten, handelt es sich eher um intermediäre Stoffwechselstörungen, während es sich bei Erwachsenen meist um neurologische Symptome handelt.[2][5]

Diagnostik

Aufgrund der vielfältigen klinischen Symptome und der Tatsache, dass die CMAMMA weitgehend unentdeckt durch Neugeborenen-Screening-Programme hindurchgeht, gilt die CMAMMA als eine nur unzureichend erkannte Erkrankung.[1][18]

Neugeborenen-Screening-Programme

Da die CMAMMA aufgrund von ACSF3 nicht zu einer Anhäufung von Methylmalonyl-CoA, Malonyl-CoA oder Propionyl-CoA führt und sich auch keine Anomalien im Acylcarnitinprofil zeigen, wird die CMAMMA durch die üblichen blutbasierten Neugeborenen-Screening-Programme nicht erkannt.[2][5][18]

Ein Sonderfall ist die Provinz Quebec, in der im Rahmen des Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program zusätzlich zum Bluttest, am 21. Tag nach der Geburt auch der Urin untersucht wird.[19] Dies macht die Provinz Quebec für die CMAMMA-Forschung interessant, da sie die einzige Patientenkohorte der Welt ohne Selektionsverzerrung darstellt. Zwischen 1975 und 2010 wurden auf diese Weise schätzungsweise 2 695 000 Neugeborene untersucht, hierbei wurden 3 Fälle von CMAMMA aufgrund von ACSF3 festgestellt.[18] Da die Entdeckungsrate jedoch niedriger ist als die aufgrund der heterozygoten Häufigkeit vorhergesagte Rate ist, ist es wahrscheinlich, dass nicht alle Neugeborenen mit diesem biochemischen Phänotyp durch das Screening-Programm entdeckt wurden.[5] In einer Studie aus dem Jahr 2019 wurden in der Provinz Quebec schon 25 Patienten mit CMAMMA aufgrund von ACSF3 identifiziert. Bis auf einen wurden alle durch das Provincial Neonatal Urine Screening Program entdeckt, 20 davon direkt und 4 nach der Diagnose eines älteren Geschwisterteils.[18]

Malonsäure-zu-Methylmalonsäure-Verhältnis

Für die Bestimmung des Verhältnisses von Malonsäure zu Methylmalonsäure wird die Verwendung von Blutplasma anstelle von Urin empfohlen. Denn selbst bei einer Erhöhung der labortechnischen Sensitivität für Malonsäure (MA) können die Konzentrationen in Urinproben so gering sein, dass diese trotzdem leicht übersehen werden. Wird dagegen nur Methylmalonsäure (MAA) im Urin als alleinige Matrix verwendet, besteht die Möglichkeit, dass eine CMAMMA aufgrund von ACSF3 als klassische Methylmalonazidurie fehldiagnostiziert wird. Auch die Berechnung des MA/MAA-Verhältnisses im Urin ist nicht sinnvoll, da aufgrund von Überschneidungen mit gesunden Personen nicht eindeutig von CMAMMA-Betroffenen unterschieden werden kann. Hingegen kann die Berechnung des MA/MMA-Verhältnisses im Plasma eine CMAMMA eindeutig von einer klassischen Methylmalonazidurie unterscheiden. Dies gilt sowohl für Vitamin-B12-Responder als auch für Non-Responder der Methylmalonazidurie.[1]

Bei CMAMMA aufgrund von ACSF3 übersteigen hierbei die Methylamlonsäurewerte die der Malonsäure. Im Gegensatz dazu ist bei CMAMMA aufgrund von Malonyl-CoA-Mangel das MMA/MA-Verhältnis kleiner als 1.[16][18]

Genetische Analyse

Im Rahmen von Fertilitätsbehandlungen können durch ein erweitertes Trägerscreening (ECS) auch Träger von Mutationen im Gen ACSF3 identifiziert werden.[20]

Behandlung

Ernährung

Ein Ansatz zur Verringerung der sich ansammelnden Malonsäure- und Methylmalonsäuremenge ist die Ernährung. Hier hat sich eine kohlenhydratreiche und eiweißarme Ernährung als am besten erwiesen. Veränderungen der Malonsäure- und Methylmalonsäureausscheidung lassen sich bereits 24 bis 36 Stunden nach einer Ernährungsumstellung feststellen.[16]

Bakterienreduzierende Maßnahmen

Eine weitere quantitativ bedeutsame Quelle für Malonsäure und Methylmalonsäure ist neben der Aufnahme von Eiweiß aus der Nahrung, die bakterielle Fermentation.[13] Davon abgeleitet ergeben sich Behandlungsmaßnahmen wie die Gabe von Antibiotika und Abführmitteln.

Vitamin B12

Da einige Formen der Methylmalonazidurie auf Vitamin B12 ansprechen, wurden bei CMAMMA aufgrund von ACSF3, Behandlungsversuche mit Vitamin B12 unternommen, auch in Form von Hydroxocobalamin-Injektionen, die jedoch zu keinen klinischen oder biochemischen Effekten führten.[1][18]

L-Carnitin

In einer Studie wird auch die Behandlung mit L-Carnitin bei Patienten mit CMAMMA aufgrund von ACSF3 erwähnt, allerdings nur retrospektiv und ohne Nennung von Ergebnissen.[18]

Messenger RNA

Präklinische Proof-of-Concept-Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass sich messenger RNA (mRNA)-Therapien auch für den Einsatz bei seltenen Stoffwechselerkrankungen eignen.[21] In diesem Zusammenhang ist die seit 2019 laufende Phase-1/2-Studie (mRNA-3704 & mRNA-3705) des Biotechnologieunternehmens Moderna zur Behandlung der isolierten Methylmalonazidurie erwähnenswert.[22][23]

Forschung

1984 wurde die CMAMMA aufgrund eines Mangels an Malonyl-CoA-Decarboxylase erstmals in einer wissenschaftlichen Studie beschrieben.[16][24] Weitere Studien zu dieser Form von CMAMMA folgten bis 1994, als eine andere Form der CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase-Aktivität entdeckt wurde.[16][25] Im Jahr 2011 identifizierte die genetische Forschung durch Exom-Sequenzierung das Gen ACSF3 als Ursache für CMAMMA mit normaler Malonyl-CoA-Decarboxylase.[2][5] Mit einer 2016 veröffentlichten Studie wurde die Berechnung des MA/MAA-Verhältnisses im Plasma als eine neue Möglichkeit zur schnellen, metabolischen Diagnose der CMAMMA vorgestellt.[1]

Siehe auch

Anmerkungen

In der wissenschaftlichen Literatur hat sich der Begriff der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie mit dem Suffix -urie (von griechisch ouron, Urin) im Gegensatz zum anderen Begriff der kombinierten Malon- und Methylmalonazidämie mit dem Suffix -ämie (von griechisch aima, Blut) durchgesetzt. Im Zusammenhang mit der CMAMMA wird jedoch keine klare Unterscheidung getroffen, da Malonsäure und Methylmalonsäure sowohl im Blut als auch im Urin erhöht sind.

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus C. M. T. Prinsen: A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. In: JIMD Reports, Volume 30. Band 30. Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg 2016, ISBN 978-3-662-53680-3, S. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, PMID 26915364, PMC 5110436 (freier Volltext) – (springer.com).
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Randy J Chandler: Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. In: Nature Genetics. Band 43, Nr. 9, September 2011, ISSN 1061-4036, S. 883–886, doi:10.1038/ng.908, PMID 21841779, PMC 3163731 (freier Volltext) – (nature.com).
  3. ↑ Lisa C. Sniderman, Marie Lambert, Robert Giguère, Christiane Auray-Blais, Bernard Lemieux: Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. In: The Journal of Pediatrics. Band 134, Nr. 6, Juni 1999, S. 675–680, doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5 (elsevier.com).
  4. ↑ a b c Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith: Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 286, Nr. 39, September 2011, S. 33729–33736, doi:10.1074/jbc.M111.291591, PMID 21846720, PMC 3190830 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  5. ↑ a b c d e f g h i j k l m A. Alfares, L. D. Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, S. Melancon: Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. In: Journal of Medical Genetics. Band 48, Nr. 9, 1. September 2011, ISSN 0022-2593, S. 602–605, doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230 (bmj.com).
  6. ↑ a b c d Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Jie Zheng: Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. In: Frontiers in Pediatrics. Band 9, 25. November 2021, ISSN 2296-2360, S. 751895, doi:10.3389/fped.2021.751895, PMID 34900860, PMC 8658908 (freier Volltext) – (frontiersin.org).
  7. ↑ Caitlyn E. Bowman, Michael J. Wolfgang: Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. In: Advances in Biological Regulation. Band 71, Januar 2019, S. 34–40, doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID 30201289, PMC 6347522 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  8. ↑ Geoffray Monteuuis, Fumi Suomi, Juha M. Kerätär, Ali J. Masud, Alexander J. Kastaniotis: A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. In: Biochemical Journal. Band 474, Nr. 22, 15. November 2017, ISSN 0264-6021, S. 3783–3797, doi:10.1042/BCJ20170416 (portlandpress.com).
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  20. ↑ Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan, Matthew H. Mossayebi, Charles P. Venditti: Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. In: Molecular Genetics & Genomic Medicine. Band 9, Nr. 4, April 2021, ISSN 2324-9269, doi:10.1002/mgg3.1621, PMID 33625768, PMC 8123733 (freier Volltext) – (wiley.com).
  21. ↑ Paolo G.V. Martini, Lin T. Guey: A New Era for Rare Genetic Diseases: Messenger RNA Therapy. In: Human Gene Therapy. Band 30, Nr. 10, 1. Oktober 2019, ISSN 1043-0342, S. 1180–1189, doi:10.1089/hum.2019.090 (liebertpub.com).
  22. ↑ A Clinical Trial of a Treatment for Patients with Methylmalonic Acidemia (MMA). Abgerufen am 8. Juli 2022.
  23. ↑ A Clinical Trial of a Treatment for Patients with Methylmalonic Acidemia (MMA). Abgerufen am 8. Juli 2022.
  24. ↑ G. K. Brown, R. D. Scholem, A. Bankier, D. M. Danks: Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency. In: Journal of Inherited Metabolic Disease. Band 7, Nr. 1, März 1984, ISSN 0141-8955, S. 21–26, doi:10.1007/BF01805615 (wiley.com).
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