Impfstoff

Der Impfstoff enthält oder erzeugt bei der aktiven Immunisierung ein Antigen, gegen welches das Immunsystem des Patienten binnen 14 Tagen eigene Antikörper bildet, was eine anhaltende Immunität bewirkt. Werden lediglich Antikörper verimpft, spricht man von passiver Immunisierung, der Schutz tritt sofort ein, hält aber nur kurzzeitig an.
Üblicherweise wird Impfstoff per Spritze in einen Muskel injiziert

Ein Impfstoff, auch die Vakzine oder das Vakzin genannt (lat. vaccinus „von Kühen stammend“; siehe Vakzination), ist ein Arzneistoff, der zur Impfung verwendet wird und vor Erkrankung schützen soll. Die meisten verwendeten Impfstoffe sind Aktivimpfstoffe, die aus einem Impfstoff bestehen, der eine adaptive Immunantwort im Immunsystem des Geimpften auslöst und über die Erzeugung von Gedächtniszellen langfristig wirkt. Es gibt auch Passivimpfstoffe, die aus gereinigten Antikörpern geimpfter oder genesener Tiere bestehen (seltener auch von geimpften oder genesenen Menschen) und nur wenige Wochen vor Erkrankung schützen.

Impfstoffe können sowohl gegen Infektionserreger (Pathogene), als auch als gegen Krebs (Krebsimpfstoffe) oder zur Hyposensibilisierung mancher Allergene verwendet werden. Impfstoffe enthalten entweder ein Antigen oder eine DNA oder RNA, die für dieses Antigen codiert. Das Antigen (engl. von antibody-generating ‚antikörpererzeugend‘) ist der Bestandteil des Impfstoffs, der die adaptive Immunantwort hervorruft. Bei genauerer Betrachtung liegen auf dem Antigen ein oder mehrere Epitope, gegen die nach der Impfung eine adaptive Immunantwort erzeugt wird. Ein Impfstoff kann sowohl aus einem Antigen eines einzigen Erregers als auch aus einer Mischung mehrerer Antigene von verschiedenen Erregern oder Erregerstämmen bestehen. Eventuell enthält das Vakzin auch Zusatzstoffe, um seine Wirkung zu verstärken. In Folge der Impfung entstehen im Geimpften B- und bei manchen Impfstofftypen auch T-Gedächtniszellen, die über Jahre erhalten bleiben und bei erneutem Kontakt zügig zur Zellteilung angeregt werden.

Geschichte

Jonas Salk im Jahr 1955 mit zwei Zellkulturflaschen zur Polioimpfstoffherstellung.

Die Pocken waren die erste Krankheit, bei der versucht wurde, Individuen durch absichtliche Infektion mit anderen Erregern zu immunisieren (Variolation). Es wird angenommen, dass diese Versuche entweder in Indien oder China bereits um 1000 v. Chr. begannen.[1] Die erste gesicherte Dokumentation über Pockenimpfungen stammt aus dem Jahr 1549 vom chinesischen Arzt Wan Quan (1499–1582) in seinem Werk Douzhen xinfa (痘疹心法).[2] Bei dieser Impfung wurde gemahlener Pockenschorf in die Nase der Impflinge geblasen. Die daraus resultierende Immunität senkte die Letalität einer Pockenvirusinfektion von 20 bis 30 % auf unter zwei Prozent.

Lady Mary Wortley Montagu berichtete 1718, dass die Türken im Osmanischen Reich sich in ähnlicher Weise den Körperflüssigkeiten von leicht Infizierten aussetzten, und wendete diese Methode bei ihren eigenen Kindern an. Spätestens in den Jahren ab 1770 beobachteten sechs Personen, darunter Sevel, Jensen, Jesty (1774), Rendall und Plett (1791),[3] dass Melkerinnen gegen Menschenpocken immun geworden waren, nachdem sie die vergleichsweise harmlosen Kuhpocken überstanden hatten. Sie impften daraufhin im Familien- und Bekanntenkreis erfolgreich mit der Kuhpockenlymphe.

Frühe Form der Impfstoffentwicklung
Vergleich der Impfreaktion mit Pockenviren (links) und Kuhpockenviren (rechts) 16 Tage nach Inokulation (1802)

Der englische Landarzt Edward Jenner erfuhr von Ärzten, mit denen er in Kontakt stand, dass Personen anscheinend nicht auf eine Pocken-Variolation ansprachen, wenn sie vorher an Kuhpocken erkrankt waren.[4] Jenner stellte daher die Hypothese auf, dass eine Inokulation mit Kuhpocken dieselbe Immunität ermögliche wie eine überstandene Erkrankung an Kuhpocken und daher Schutz vor den Pocken böte. Jenner entnahm infektiöse Flüssigkeiten von der Hand der mit Kuhpocken infizierten Magd Sarah Nelmes und führte diese durch Injektion oder Kratzen in den Arm des acht Jahre alten, gesunden James Phipps ein. James entwickelte Symptome einer Kuhpocken-Infektion, von der er vollständig genas. 48 Tage später führte Jenner eine zu dieser Zeit etablierte Pocken-Variolation durch. Der Junge entwickelte keine Pockensymptome.

Neben der Verwendung von Pathogenen anderer Arten kamen in Folge weitere Methoden hinzu. Louis Pasteur untersuchte in den 1870er Jahren Impfstoffe gegen Hühnercholera und Milzbrand.[5] Im Jahr 1879 entdeckte er zufällig, dass die später als Attenuierung bezeichnete Gewöhnung von Erregern an neue Umgebungsbedingungen (an andere Wirte oder Zellkulturbedingungen) eine mildere Impfreaktion bzw. Infektion und dennoch eine Immunität hervorrief.[6] Er hatte eine Zellkultur von Hühnercholerabakterien über Nacht der Luft ausgesetzt und diese Kultur erfolgreich verimpft. Allerdings ging er irrtümlich davon aus, dass der Erreger durch den Luftkontakt dauerhaft geschwächt wurde.[6] Heute ist bekannt, dass Erreger unter neuen Umgebungsbedingungen nicht mehr benötigte Virulenzfaktoren verlieren können, wenn kein Selektionsdruck mehr darauf ausgeübt wird. Dadurch entstehen schlechter an den ursprünglichen Wirt angepasste Erreger, die in diesem Wirt weniger Erkrankung erzeugen und trotzdem eine Immunität hervorrufen.

Virale Impfstoffe der nächsten Generation bestanden aus inaktivierten (z. B. der Polioimpfstoff von Jonas Salk),[7] gespaltenen (z. B. der Influenzaimpfstoff) oder attenuierten Virionen, wie der 17D-Gelbfieberimpfstoff von Max Theiler,[8] der Impfstoff gegen das Poliovirus von Albert Sabin oder das Modified Vaccinia Ankara von Anton Mayr.[9][10] Max Theiler erhielt 1951 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für seine „Entdeckungen über Gelbfieber und seine Bekämpfung“.[11]

Aus den Spaltimpfstoffen gingen die gereinigten Antigene (auch Untereinheiten-Impfstoffe, engl. subunit vaccines) wie das HBsAg des Hepatitis-B-Virus im Jahr 1981,[12] Konjugatimpfstoffe wie gegen Haemophilus influenzae im Jahr 1983 und auch die synthetisch erzeugten Peptidimpfstoffe hervor,[13][14] die durch eine Proteinreinigung bzw. im letzten Fall durch eine Peptidsynthese weniger Nebenwirkungen durch Kontaminationen erzeugten, weniger bzw. im letzten Fall kein Risiko einer Erkrankung besaßen und bei denen sich die Dosis leichter einstellen ließ, die jedoch auch oftmals weniger wirksam in Hinblick auf den Impfschutz waren. Diese Impfstoffe wirkten (mit Ausnahme der attenuierten Pathogene) vor allem außerhalb der Zelle auf die humorale Immunantwort, da nur eine geringe Aufnahme in Zellen und nur eine geringe anschließende Präsentation der Epitope an MHCI für eine zelluläre Immunantwort erfolgte. Daher wurden in den folgenden Jahren verstärkt genetische Impfstoffe entwickelt, deren Antigene im Zytosol erzeugt und anschließend in Peptide zerlegt an MHCI präsentiert werden, wodurch auch eine zelluläre Immunantwort entsteht.

Die erste Verwendung eines viralen Vektors zur Impfung – ein MVA-Virus, das für HBsAg codierte – wurde 1983 von der Arbeitsgruppe von Bernard Moss publiziert.[15][16] Im Jahr 1993 wurde DNA von Jeffrey Ulmer und Kollegen verimpft.[17] Der erste Einsatz von RNA zu Impfzwecken wurde 1993 von Frédéric Martinon, Pierre Meulien und Kollegen[18][19] und 1994 von X. Zhou, Peter Liljeström und Kollegen bei Mäusen beschrieben.[20][19] Martinon konnte zeigen, dass durch die Impfung mit einem RNA-Impfstoff eine zelluläre Immunantwort induziert wurde.[19] Im Jahr 1995 beschrieben Robert Conry und Kollegen, dass nach Impfung mit einem RNA-Impfstoff auch eine humorale Immunantwort hervorgerufen wurde.[21][19] Während DNA-Impfstoffe in den ersten Jahren aufgrund der einfachen Herstellung, geringen Kosten und hohen Stabilität gegenüber abbauenden Enzymen häufiger erforscht wurden, aber trotz enthaltener immunstimulierender CpG-Motive (binden an den Rezeptor TLR-9) teilweise geringe Impfantworten hervorbrachten,[22][23] erfolgte später vermehrt Forschung an RNA-Impfstoffen, deren Immunogenität aufgrund enthaltener anderer immunstimulierender Motive (RNA bindet unter anderem an manche Toll-like-Rezeptoren) oftmals besser war und bei denen im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen[24] keine Insertion in das Genom des Geimpften möglich war. Dementsprechend waren die ersten für den Menschen zugelassenen Impfstoffe aus RNA oder DNA im Jahr 2020 der RNA-Impfstoff Tozinameran und im folgenden Jahr der DNA-Impfstoff ZyCov-D, die als SARS-CoV-2-Impfstoffe verwendet wurden. Virale Vektoren waren zuvor ab 2015 als Ebola-Impfstoffe zugelassen worden.

Wirkungsweise

Die Immunreaktion gegen verimpfte Antigene und gegen die darauf liegendenden Epitope des Antigens kann nach der Wirkungsweise und dem Wirkort innerhalb des Körpers in zwei Gruppen eingeteilt werden: MHC-I-präsentierte und MHC-II-präsentierte Epitope. Alle zugelassenen Impfstoffe weisen MHCII-präsentierte Epitope auf. Die Antigene werden von Zellen per Endozytose aus der Lymphe aufgenommen, teilweise in Peptide zerlegt und an MHCII, einem Protein zur Bindung dieser Bruchstücke, per Exozytose an die Zelloberfläche sezerniert und den CD4-tragenden T-Helferzellen des Immunsystems präsentiert, wodurch diese aktiviert werden, sich teilen und weitere Zellen des Immunsystems aktivieren. In Folge werden von B-Zellen Antikörper gebildet (humorale Immunantwort). Ein Teil der B-Zellen verbleibt als Gedächtniszellen im Geimpften.

Bei attenuierten und genetischen Impfstoffen entsteht dagegen das Antigen im Zytosol der Zelle, wodurch zusätzlich zur humoralen eine zelluläre Immunantwort entsteht. Im Zytosol wird das Antigen am Proteasom zerlegt. Die Bruchstücke (ebenfalls Peptide) werden vom Zytosol über den Antigenpeptid-Transporter in das endoplasmatische Retikulum importiert, wo sie an MHCI binden und anschließend an die Zelloberfläche sezerniert werden, um CD8-tragenden zytotoxischen T-Zellen präsentiert zu werden. Auch hier entstehen Gedächtniszellen.

Zusammensetzung

Neben dem Impfstoff und meist Wasser als Lösungsmittel enthält ein als Arzneimittel formulierter Impfstoff oftmals weitere Bestandteile. Zur Senkung der notwendigen Dosis an Impfstoff, um eine definierte Impfwirkung zu erreichen, wird oftmals ein wirkungsverstärkender Zusatz (Adjuvans) verwendet.

Impfstoffe enthalten oftmals Konservierungsmittel, um eine Kontamination mit Bakterien oder Pilzen zu verhindern. Bis vor einigen Jahren wurde das Konservierungsmittel Thiomersal (in den USA und Japan auch Thimerosal genannt) in vielen Impfstoffen verwendet, die keine replikationsfähigen Viren enthielten (Totimpfstoffe). Seit 2005 ist der einzige Kinderimpfstoff in den USA, der Thiomersal in mehr als nur Spuren enthält, ein Grippeimpfstoff,[25] der in den USA nur für Kinder mit bestimmten Risikofaktoren empfohlen wird.[26] Bei den im Vereinigten Königreich angebotenen Einzeldosis-Grippeimpfstoffen wird Thiomersal nicht als Inhaltsstoff angegeben. Konservierungsstoffe können in verschiedenen Stadien der Impfstoffherstellung verwendet werden, und die Spuren von ihnen sind mit modernen Nachweisverfahren im Endprodukt messbar, ebenso wie in der Umwelt und der Bevölkerung.[27] Viele Impfstoffe benötigen Konservierungsmittel, um schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verhindern, wie z. B. eine Staphylokokkeninfektion, an der in einem Fall aus dem Jahr 1928 12 von 21 Kindern starben, die mit einem Diphtherieimpfstoff geimpft worden waren, der kein Konservierungsmittel enthielt.[28] Es gibt mehrere Konservierungsmittel, darunter Thiomersal, 2-Phenoxyethanol und Formaldehyd. Thiomersal ist zwar wirksamer gegen Bakterien, hat eine bessere Haltbarkeit und verbessert die Stabilität, Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs. In den USA, der Europäischen Union und einigen anderen wohlhabenden Ländern wird Thiomersal jedoch aufgrund seines Quecksilbergehalts als Vorsichtsmaßnahme (per Vorsorgeprinzip) nicht mehr als Konservierungsmittel in Kinderimpfstoffen verwendet.[29] Obwohl Behauptungen aufgestellt wurden, dass Thiomersal zur Entstehung von Autismus beitrage, gibt es keine wissenschaftlichen Beweise für diese Behauptungen.[30] Darüber hinaus ergab eine 10-11-Jahres-Studie mit 657.461 Kindern, dass der MMR-Impfstoff keinen Autismus verursacht und das Autismusrisiko sogar um sieben Prozent reduziert.[31][32]

Neben Konservierungsmitteln werden oftmals Puffersubstanzen zur Stabilisierung des pH-Werts und Frostschutzmittel wie Saccharose (Rohrzucker) zur Verminderung der Zerstörung des Impfstoffs aufgrund von Scherkräften durch wachsende Eiskristalle beim Gefrieren verwendet. Impfstoffe, die in embryonierten Hühnereiern hergestellt werden, wie manche Grippeimpfstoffe, enthalten nach der Proteinreinigung noch Proteine des Hühnereis. Ebenso sind manche Antibiotika in Impfstoffen nachweisbar, bei deren Herstellung sie verwendet wurden.

Attenuierter Lebendimpfstoff

Polioimpfstoff als Schluckimpfung

Lebendimpfstoffe enthalten abgeschwächte (attenuierte) Bakterien oder Viren, die sich meistens noch vermehren können und eine Immunantwort auslösen, in der Regel jedoch keine Erkrankung. Auch ein attenuiertes Virus, das von einer Zelle noch vermehrt wird, nennt man „Lebendimpfstoff“. Die Bezeichnung hat sich durchgesetzt, obwohl sie streng genommen nicht korrekt ist, denn Viren sind keine Lebewesen.

Ein attenuierter Lebendimpfstoff ist in der Regel deutlich wirksamer als ein Totimpfstoff. In seltenen Fällen kann es nach der Anwendung eines solchen Impfstoffes bei der möglichen Vermehrung der Erreger zu einer Mutation (Reversion) in Richtung der nicht abgeschwächten Ausgangsform kommen, durch die dann doch die Erkrankung eintreten kann.

Beispiele für attenuierte Impfstoffe sind die in Europa aufgegebene, orale Polio-Schluckimpfung (OPV), welche sehr selten die Impfpoliomyelitis ausgelöst hat, der MMR(V)-Impfstoff, der damalige Pockenimpfstoff, der Bacillus Calmette-Guérin sowie Impfstoffe gegen Gelbfieber. Zur Typhus-Impfung stehen sowohl Lebend- als auch Totimpfstoffe zur Verfügung. Die Attenuierung erfolgt meistens durch serielle Infektionen von artfremden Zellkulturen, embryonierten Hühnereiern oder Versuchstieren, bei dem sich der jeweilige Erreger an die neue Wirtsspezies anpasst und dabei oftmals gleichzeitig Anpassungen an die Art des Geimpften verliert, was sich in einer Verringerung der Pathogenität äußert.

Manche Lebendimpfstoffe werden durch weitere Methoden behandelt. Kälteadaptierte Stämme können sich nur bei Temperaturen um 25 °C vermehren, was die Viren auf die oberen Atemwege beschränkt. Bei temperatursensitiven Stämmen ist die Replikation auf einen Temperaturbereich von 38–39 °C beschränkt und es kommt auch hier nicht zum Befall der unteren Atemwege.

Totimpfstoff

Totimpfstoffe enthalten inaktivierte oder abgetötete Viren oder Bakterien oder Bestandteile von Viren, Bakterien oder Giftstoffen. Diese können sich im Körper nicht mehr weitervermehren oder ihn vergiften, wie es das Tetanospasmin könnte, aber sie lösen ebenfalls eine Abwehrreaktion (Immunreaktion) aus. Beispiele sind die Toxoidimpfstoffe und Impfstoffe gegen Influenza (Influenzaimpfstoff), Cholera, Beulenpest, Hepatitis A oder Hepatitis B (Hepatitis-B-Impfstoff).

Totimpfstoffe werden unterschieden in:

Totimpfstoffe bedürfen immunstimulierender Adjuvanzien, meistens Alumiuniumadjuvanzien.

Vor- und Nachteile der Lebend- und Totimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sind meist etwas einfacher zu gewinnen als Totimpfstoffe, beide lösen lang anhaltende bis lebenslange humorale Immunantworten aus, Lebendimpfstoffe auch eine zelluläre Immunantwort.[34] Allerdings sind Lebendimpfstoffe etwas schlechter verträglich und bergen das – sehr geringe – Risiko einer Rückmutation in Krankheitserreger (Reversion) und damit der Auslösung einer (meist abgeschwächten) Form der Erkrankung, gegen die sie ursprünglich schützen sollten.

Daher sollte nach aktuellen Empfehlungen des in Deutschland dafür zuständigen Robert Koch-Instituts eine Schwangerschaft mindestens einen Monat nach Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.[35] Dagegen können fällige Impfungen mit Totimpfstoffen den werdenden Müttern im zweiten und dritten Drittel der Schwangerschaft bedenkenlos verabreicht werden; im ersten Drittel sollten zum Ausschluss jeglichen Risikos für das Kind dagegen nur diejenigen Totstoff-Impfungen vorgenommen werden, die individuell dringend indiziert sind. In der anschließenden Stillzeit sind Impfungen (außer gegen Gelbfieber) generell ohne Beschränkungen möglich.[35] Bei der Lebendimpfung mit dem Rotavirusimpfstoff sollte eine Stunde nach und vor dem Impfen nicht gestillt werden, um die Wirkung zu optimieren.

Unterschiedliche Lebendimpfstoffe können ohne Weiteres gleichzeitig (simultan) verabreicht werden. Bei nicht gleichzeitiger Impfung soll der Abstand zwischen zwei Lebendimpfungen allerdings mindestens vier Wochen betragen. Totimpfstoffe oder eine Kombination mit ihnen betrifft dies nicht.

Weitere Unterscheidungsmöglichkeiten von Impfstoffgruppen

Vor allem in der Impfstoffentwicklung werden als Hauptgruppen Genetische Impfstoffe (Genbasierte Impfstoffe) von Protein-Impfstoffen (Protein-basierte Impfstoffe) unterschieden.

Genetische Impfstoffe

Bei diesem neuen Impfstoffansatz werden keine Viren oder Virusteile für den Impfstoff verwendet, sondern nur ein Teil des Virus-Erbgutes. Die darin enthaltene genetische Information in Form von DNA oder RNA beziehungsweise mRNA wird durch diesen Impfstoff in Zellen geschleust und dient dort als Bauplan für bestimmte Oberflächenproteine des zu bekämpfenden neuen Virus. Diese Proteine sind zwar ungefährlich, führen aber dazu, dass der Körper einen Immunschutz gegen die Proteine und damit die Viren aufbaut. Ein Vorteil von DNA- und mRNA-Impfstoffen ist, dass sie schnell in großen Mengen und zugleich auch günstig hergestellt werden können.[36]

  • DNA-Impfstoff: Dieser Impfstoff benötigt für die Impfung weder ein Trägervirus (Vektor) noch die Eiweißbestandteile (Antigene) des Erregers, sondern ein Gen mit der genetischen Information für den Bauplan des jeweiligen Antigens. Träger für diese genetische Information ist in der Regel ein ringförmiges DNA-Molekül (Plasmid), das in ungefährlichen Bakterien unter kontrollierten Bedingungen hergestellt wird[37] und im Impfstoff als flüssige Nanopartikel (Fetttröpfchen) enthalten ist.[38][39] So entstand in den letzten Jahren eine experimentelle Form der Impfung (DNA-Impfung), die per Injektion, Impfpflaster oder Genkanone angewendet wird. Hierbei wird virale oder bakterielle DNA in den Wirtsorganismus eingebracht und vor Ort exprimiert. Hierdurch wird sowohl eine humorale als auch eine zelluläre Immunreaktion bewirkt. Dabei entfallen nach bisherigem Stand der Forschungen die Nebenwirkungen der üblichen Impfmethoden. Theoretische Risiken sind allerdings die Möglichkeit einer Antikörperantwort auf das DNA-Molekül selbst sowie eine Integration der fremden DNA in das Genom, wobei aber die betroffene Zelle im Zuge der Immunantwort ohnehin über cytotoxische T-Zellen zerstört wird.
  • RNA-Impfstoff / (mRNA-Impfstoff): Wie auch beim DNA-Impfstoff wird hier kein Trägervirus, sondern der genetische Code verwendet, zumeist in Form von stabilisierter mRNA des jeweiligen Antigens.[40] Es gibt hierbei nicht-selbstreplizierende und selbstamplifizierende mRNA-Impfstoffe (RNA-Replikon).[41] Vorteile der Methode sind das im Vergleich zur DNA bessere Sicherheitsprofil, da eine Integration ins Erbgut ausgeschlossen ist und spezifische Antikörperantworten auf RNA-Moleküle nicht vorkommen.[42]
Ein weiterer Vorteil der stabilisierten mRNA ist die genaue Dosierbarkeit.[43] mRNA-Impfstoffe können ggf. intranasal verabreicht werden, müssen also nicht gespritzt werden.[44] Verschiedene Methoden zur Intensivierung der Immunantwort wurden bereits erprobt, beispielsweise die Komplexierung mit Protamin. Einsatzgebiete bisher waren vor allem die Krebstherapie und die Infektionsprophylaxe.[45]
  • Vektor-Impfstoffe: Bei Vektor-Impfstoffen werden entschärfte Trägerviren verwendet, die für den Menschen nicht schädlich sind, beispielsweise vermehrungsunfähige Adenoviren. Diese Trägerviren werden als virale Vektoren bezeichnet und dienen bei diesen Impfstoffen als eine Art Transporter für Teile des Virus-Erbmaterials, denn sie enthalten den Bauplan für bestimmte, spezifische Proteine des tatsächlich zu bekämpfenden Virus. Wenn diese genetischen Informationen in die Zelle gelangen, werden dort die entsprechenden viralen Proteine nachgebaut und an der Zelloberfläche präsentiert, woraufhin das Immunsystem genau auf diese Proteine reagiert und Antikörper zur Abwehr des betreffenden Virus bildet.[36]
  • Mosaik-Impfstoff: In den entschärften Trägerviren als Vektor sind mehrere antigene Varianten der Strukturgene enthalten, somit ein Patchwork von Gensequenzen, die bei verschiedenen Varianten des zu bekämpfenden Virus gefunden wurden.[46] Zielparameter sind selbstverständlich wie bei allen Vakzinen die Sicherheit, Verträglichkeit und Fähigkeit des Impfstoffes, eine deutliche Immunreaktionen auszulösen. So wurden beispielsweise erste positive Ergebnisse mit dem Mosaik-Impfstoff Ad26.Mos.HIV in Phase-I/ IIa-Studien gewonnen, der eine breite Immunantwort gegen viele der weltweit zirkulierenden HIV-1-Subtypen ermöglichen soll.[47] Auch gegen das Ebolafieber befindet sich schon ein Mosaik-Impfstoff in der Erprobung.[48]

Protein-Impfstoffe

Diese Impfstoffe enthalten einzelne, gereinigte virale Proteine, die für eine Immunreaktion besonders bedeutsam sind. Häufig müssen solche Impfstoffe allerdings durch Adjuvanzien verstärkt werden.[49]

  • Ganzvirus-Impfstoff:
  • Attenuierter Ganzvirus-Impfstoff: Sie stellen die einfachste Form von Impfstoffen dar und werden auch gegen das Pandemievirus SARS-CoV-2 entwickelt. Sie sind sehr immunogen und können schnell und einfach produziert werden, haben jedoch auch deutliche Nachteile. Der Erreger, gegen den man schützen möchte, wird zunächst in einer Kultur angezüchtet und danach für den Impfstoff in aktiver, aber abgeschwächter Form verwendet, die keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann. (Lebendimpfstoff)[50]
  • Inaktivierter Ganzvirus-Impfstoff: Dieser Impfstofftyp enthält keine replikationsfähigen Viren, da die Erreger durch chemische oder physikalische Methoden komplett inaktiviert wurden. Es wird bei der Herstellung umfassend geprüft, ob die Inaktivierung tatsächlich vollständig ist und allein nach bestandener Überprüfung wird nur die jeweilige Impfstoff-Charge freigegeben.[51]
  • Virus-ähnlicher-Partikel-Impfstoff: Ist ein Impfstoff bei Verwendung von virusähnlichen Partikeln (VLP)[49] Hierbei kann anstatt vollständiger lebender oder inaktiver Erreger allein durch deren Teilstücke eine Immunantwort provoziert werden.
  • Rekombiniertes Protein-Impfstoff: Ist ein Impfstoff bei Verwendung von Rekombinantem Protein. Dabei kann durch Kombination der Physiologie eines Mikroorganismus (Viren, Bakterien) mit der DNA eines anderen eine Immunität gegen Erreger mit komplexen Infektionsprozessen geschaffen werden.
  • Peptid-Impfstoff: Bei diesem Impfstoff werden statt ganzer Proteine lediglich kleinere Proteinfragmente, sogenannte Peptide, als Antigene eingesetzt.[52] Dabei handelt es sich um Peptide aus unterschiedlichen viralen Proteinen wie beispielsweise dem Spike-oder dem Nukleokapsid-Protein. Im Fall einer Infektion werden derartige Strukturen von einem trainierten Immunsystem sofort erkannt und eine effiziente Immunantwort in der Regel dann auch sehr schnell ausgelöst.[53][54]
  • Mit Effektor-Gedächtnis-T-Zell-Impfstoffen (engl. effector memory T-cell vaccines[55]) – nicht zu verwechseln mit der T-Zell-Vakzinierung – wird eine zelluläre Immunantwort induziert. Ziel dieser meist auf kurzen Peptiden basierenden Impfstoffe ist dabei die Generierung von cytotoxischen T-Zellen, von denen ein kleiner Teil (weniger als 5 %) nach der Vakzinierung als T-Gedächtniszellen im Organismus verbleiben. Bevorzugte Aufenthaltsorte der Gedächtniszellen sind dabei das Knochenmark, sowie nicht-lymphatisches und lymphatisches[56] Gewebe.[57] Effektor-T-Gedächtniszellen können noch Jahrzehnte nach der Vakzinierung innerhalb von wenigen Stunden nach einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Antigen eine Immunantwort auslösen und so ggf. eine ausreichende Schutzwirkung entfalten.[58] Die Schutzwirkung der Gedächtniszellen kann über viele Jahre anhalten.[59][60] Entsprechende Impfstoffe, beispielsweise gegen das HI-Virus[55] oder das Humane Cytomegalievirus[61], befinden sich noch in der Entwicklung.

Weitere Impfstofftypen

  • Kombinationsimpfstoffe: Derartige Impfstoffe enthalten im Gegensatz zu Monokomponentenimpfstoffen entweder eine spezifische Mischung von mehreren unterschiedlichen Krankheitserregern oder Bestandteilen verschiedener Erreger oder eine Mischung von deren inaktiverten Toxinen[62], sodass sie unterschiedliche Komponenten gegen verschiedene Infektionskrankheiten in sich vereinen und Schutz gegen diese Krankheiten mit einer Impfung gewährleisten können. Empfohlen werden Kombinationsimpfungen mit diesen Impfstoffen, weil sie die Handhabung vereinfachen, die Zahl der Injektionen sowie der Impftermine verringern und daher auch die Kosten senken und die Durchimpfungsrate der Bevölkerung verbessern.
  • Td-Impfstoff: Der Kombinationsimpfstoff enthält je eine Komponente gegen Tetanus und Diphtherie.[63] Die Kleinschreibung von d gibt an, dass der Antigengehalt dieser Komponente reduziert ist.
  • DTP-Impfstoff: Das ist ein Kombinationsimpfstoff, der in der Regel eine azelluläre Pertussis-Komponente aP bzw. Pa enthält. Er wird per Injektion zur Grundimmunisierung und Auffrischimpfung gegen drei unterschiedliche Infektionskrankheiten eingesetzt: Diphtherie, Tetanus und Keuchhusten (Pertussis). Der Impfstoff enthält keine vollständigen Bakterienzellen (w), sondern lediglich deren Bestandteile beziehungsweise inaktivierte Toxine. Wird einer der anderen Buchstaben in der Abkürzung klein geschrieben, ist die entsprechende Komponente reduziert. Ein TdPa-Impfstoff hat also einen verminderten Gehalt an inaktiviertem Diphtherietoxin (d).
  • Td-IPV-Impfstoff: Der Dreifach-Kombinationsimpfstoff enthält eine Komponente gegen je Tetanus, Diphtherie und Kinderlähmung (IPV).
  • TdPa-IPV-Impfstoff: Dieses Vakzin ist gegen 4 Infektionskrankheiten gerichtet: Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten und Kinderlähmung.
  • DTPa-IPV+Hib-Impfstoff: Dieser Kombinationsimpfstoff ist gegen insgesamt 5 Infektionskrankheiten gerichtet: Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Kinderlähmung und Haemophilus influenzae b-Infektion. Diese Impfung gehört zu den Basisimpfungen und wird Säuglingen entweder im 3+1-Impfschema (nach 2, 3, 4 und 11–14 Monaten) oder im reduzierten 2+1-Impfschema (Deutschland und einigen anderen EU-Ländern: im 2.+4. Monat, und 11. Monat, Schweiz: 2., 4. und 6. Monat) intramuskulär verabreicht.[64]
  • Hexavalenter Impfstoff: Im Vergleich zum pentavalenten Kombinationsimpfstoff enthält der Sechsfachimpfstoff noch zusätzlich eine Komponente gegen Hepatitis B (DTPa-HepB-IPV+Hib). Auch diese Impfung zählt zu den Basisimpfungen und wird im reduzierten 2+1-Impfschema (Deutschland und einigen anderen EU-Ländern) verabreicht.
  • MMR(V)-Impfstoff: Dieser Kombinationsimpfstoff ist eine Lebendimpfung mit einer Masern, Mumps- und Rötelnkomponente (gegebenenfalls zusätzlich eine Komponente gegen Varizellen)
  • Hepatitis A / Hepatitis B-Impstoff: Ein Kombinationsimpfstoff gegen Hepatitis A und Hepatitis B.
  • Hepatitis A / Typhus-Impstoff: Ein Kombinationsimpfstoff gegen Hepatitis A sowie gegen Typhus.

Eine Reihe weiterer, teilweise experimenteller Techniken werden im Zuge eines Impfstoffdesigns verwendet:

Liste von Impfstoffen

Im Folgenden eine grobe Übersicht aller aktuell verfügbaren oder in Entwicklung befindlichen Impfstoffe:

Zugelassene Impfstoffe für Menschen

Antivirale Impfstoffe
ImpfstoffErregerKrankheitBeispiele
Coronavirus-ImpfstoffSARS-CoV-2Covid-19Comirnaty, COVID-19 Vaccine Moderna, Vaxzevria, COVID-19 Vaccine Janssen
Dengue-Virus-ImpfstoffDengue-VirusDenguefieberDengvaxia
Ebola-ImpfstoffEbolavirusEbolafieberErvebo
Schweinegrippe-ImpfstoffH1N1SchweinegrippePanvax, Pandemrix
Hepatitis-A-ImpfstoffHepatitis-A-VirusHepatitis AAvaxim, Twinrix
Hepatitis-B-ImpfstoffHepatitis-B-VirusHepatitis BComvax, Twinrix
Hepatitis-E-ImpfstoffHepatitis-E-VirusHepatitis EHecolin
EV71-ImpfstoffHumanes Enterovirus 71Hand-Fuß-Mund-KrankheitSinuvac EV71
FSME-ImpfstoffFSME-VirusFrühsommer-MeningoenzephalitisEncepur, FSME-Immun
GelbfieberimpfstoffGelbfiebervirusGelbfieberStamaril, ImoJEV
GrippeimpfstoffInfluenzavirusInfluenza („Grippe“)
Japanische-Enzephalitis-ImpfstoffJapanische-Enzephalitis-VirusJapanische-EnzephalitisIxiaro
Junin-Virus-ImpfstoffJunin-VirusO'Higgins-Krankheit/Argentinisches Hämorrhagisches Fieber
MasernimpfstoffMasernvirusMasernAttenuvax
MumpsimpfstoffMumpsvirusMumpsMumpsvax
VaricellaimpfstoffVarizella-Zoster-VirusWindpocken / GürtelroseZostavax, Varilrix, Varivax, Shingrix
PockenimpfstoffPockenvirusPocken (ausgerottet)
PolioimpfstoffPoliovirusPoliomyelitis („Kinderlähmung“)
RotavirusimpfstoffHumane RotavirenGastroenteritisRotarix
RötelnimpfstoffRötelnvirusRötelnMeruvax II
TollwutimpfstoffRabiesvirusTollwutHDC, Imovax, Rabies vero, Rabipur
HPV-ImpfstoffHumane PapillomvirenGebärmutterhalskrebsGardasil, Cervarix
Antibakterielle Impfstoffe
ImpfstoffErregerKrankheitBeispiele
AnthraximpfstoffBacillus anthracis (Anthraxtoxin)MilzbrandBioThrax
Bacillus Calmette-GuérinMycobacterium tuberculosisTuberkulose
CholeraimpfstoffVibrio choleraeCholeraDukoral, Vaxchora
PertussisimpfstoffBordetella pertussisKeuchhusten
TetanusimpfstoffClostridium tetaniTetanus
DiphtherieimpfstoffCorynebacterium diphtheriae (Diphtherietoxin)Diphtherie
Hib-ImpfstoffHaemophilusHib-InfektionHiberix
MeningokokkenimpfstoffMeningokokkenHirnhautentzündung, Blutvergiftung (Sepsis) u. a.NeisVac-C, Nimenrix, Trumenba
Q-Fieber-ImpfstoffCoxiella burnetiiQ-Fieber
TyphusimpfstoffSalmonellaTyphusTyphim Vi, Viatim
FleckfieberimpfstoffRickettsienFleckfieber
PestimpfstoffYersinia pestisPest
PneumokokkenimpfstoffStreptococcus pneumoniaeLungenentzündung u. a.Prevenar 13, Pneumovax 23, Synflorix

Experimentelle Impfstoffe für Menschen

ImpfstoffErregerKrankheitBeispiele
AdenovirusimpfstoffeHumane AdenovirenAtemwegsinfektion („Erkältung“)
Alzheimer-ImpfstoffeAlzheimerBeta-Amyloid-Immuntherapie
ZytomegalievirusimpfstoffeCytomegalievirusZytomegalie
Coxsacki-ImpfstoffCoxsackie-VirusErkältung, Meningitis, Myokarditis u. a.
Chikungunya-ImpfstoffChikungunya-VirusChikungunyafieber
Epstein-Barr-Virus-ImpfstoffeEpstein-Barr-VirusPfeiffer-Drüsenfieber, Morbus Hodgkin u. a.Sipuleucel-T, Tecemotid
HantavirusimpfstoffeHantavirenAkutes Nierenversagen u. a.
HIV-ImpfstoffeHumane Immundefizienz-VirusAIDSRemune
Hepatitis-C-ImpfstoffeHepatitis-C-VirusHepatitis C
Borreliose-ImpfstoffBorrelia burgdorferiLyme-Borreliose
Lepra-ImpstoffMycobacterium lepraeLepra
Marburgfieber-ImpfstoffMarburg-VirusMarburgfieber
MalariaimpfstoffePlasmodiumMalariaRTS,S
MERS-ImpfstoffMERS-CoVMERS
Modified-Vaccinia-Ankara-VirusOrthopoxvirus bovisKuhpocken
Norovirus-ImpfstoffHumane NorovirenGastroenteritis („Magen-Darm“)
H5N1-ImpfstoffeH5N1Vogelgrippe
HTLV-1-ImpfstoffHumanes T-lymphotropes Virus 1T-Zell-Leukämie, Tropische Spastische Paraparese
Ehrlichiosis-ImpfstoffAnaplasma phagocytophilumHumane Granulozytäre Anaplasmose
Tripper-ImpfstoffNeisseria gonorrhoeaeGonorrhoe („Tripper“)
HakenwurmimpfstoffeHakenwürmerAnämie u. a.
SchistosomiasisimpfstoffePärchenegelSchistosomiasis
Onchozerkose-ImpfstoffOnchocerca volvulusOnchozerkose („Flussblindheit“)
RSV-ImpfstoffHumanes Respiratorisches Synzytial-VirusSchwere Atemwegsinfektionen
SARS-ImpfstoffeSARS-CoV-1Schweres akutes Atemwegssyndrom
Scharlach-ImpfstoffStreptococcus pyogenesScharlach u. a.
Syphilis-ImpfstoffTreponema pallidum subspecies pallidumSyphilis
Staphylokokken-ImpfstoffStaphylococcus aureusErbrechen, Hautinfektionen u. a.
TrypanosomiasisimpfstoffeTrypanosomenChagas-Krankheit, Schlafkrankheit
Tularämie-ImpfstoffFrancisella tularensisTularämie
KrebsimpfstoffeKrebsSipuleucel-T, Tecemotid, T-Vec
Karies-ImpfstoffeStreptococcus mutansKaries
Kokain-/Nikotin-ImpfstoffeKokain-/Nikotin-AbhängigkeitTA-CD, TA-NIC
West-Nil-Fieber-ImpfstoffWest-Nil-VirusWest-Nil-Fieber
Zika-ImpfstoffZika-VirusZika-Fieber

Zugelassene Impfstoffe für Tiere (Auswahl)

ImpfstoffErregerKrankheit
Brucellose-ImpfstoffBrucellaBrucellose
Chlamydien-ImpfstoffChlamydienChlamydiose
EEE-ImpfstoffEquine Encephalomyelitis-VirusÖstliche Pferdeenzephalomyelitis
Leishmaniose-ImpfstofffLeishmanienLeishmaniose
Parvovirose-ImpfstoffCanine ParvovirusParvovirose
Staupe-ImpfstoffCanine StaupevirusStaupe
Leptospirose-ImpfstoffLeptospiraLeptospirose
Bordetella-ImpfstoffBordetella avium / Bordetella bronchiseptica

Verabreichungsformen

Die meisten Impfstoffe werden intramuskulär oder subkutan injiziert. Bei der intramuskulären Injektion wird ein größerer Muskel gewählt, der das Volumen des Impfstoffs besser aufnehmen kann. Für Lebendimpfstoffe eignen sich teilweise auch weniger invasive Verabreichungsformen, da sie sich im Geimpften replizieren bzw. repliziert werden, z. B. Tropfen für die Schleimhäute oder Aerosol-Inhalatoren. Als Polioimpfstoff war eine Schluckimpfung zugelassen. Der Pockenimpfstoff wird dagegen mit einer Bifurkationsnadel in die Haut eingeritzt. Experimentelle Applikationsformen umfassen unter anderem Impfpflaster, Genkanonen, Elektroporation, essbare transgene Pflanzen, fliegende Spritzen und Mikronadelanordnungen.

Im Bereich der Nutztierimpfung ist die nadellose, intradermale Impfung mittels Hochdruckimpfpistole etabliert.[65]

Wirtschaftliche Bedeutung

Größte Impfstoffhersteller (2017)[66]
HerstellerMarktanteil
Sanofi20,8 %
GlaxoSmithKline24 %
Pfizer21,7 %
CSL3 %
MSD23,6 %
Sonstige6,9 %

Die Impfstoffherstellung ist angesichts der Komplexität und der höheren Kosten unattraktiver als die Herstellung konventioneller Arzneimittel.[67] Die Herstellung kann zwischen Monaten bis zu zwei Jahren dauern, die aufwändige Chargenprüfung stellt ein monetäres Risiko dar.[68] Auch aufgrund wirtschaftlicher Erwägungen ist die Zahl der Impfstoffhersteller weltweit zurückgegangen.[69] Mehrfachimpfstoffe sind preislich günstiger als die korrespondierenden Einzelimpfstoffe.[70] Deutschlandweit betrugen die Ausgaben für Impfstoffe im Jahr 2018 1,3 Milliarden Euro.[71]

Die Impfstoffherstellung erlebte angesichts der Bedrohung durch Erreger, wie beispielsweise Vogelgrippe „H5N1“ und Schweinegrippe „H1N1“, sowie im Veterinärbereich die Blauzungenkrankheit und das Schmallenberg-Virus weltweit einen wirtschaftlichen Aufschwung.[72] So wurden 2001 weltweit 6,9 Milliarden US Dollar umgesetzt. 2009 waren es rund 25 Milliarden und für 2015 wird der weltweite Umsatz in der Impfstoffherstellung auf 56–64 Milliarden US Dollar geschätzt.[73]

Weitere Impfstoffhersteller sind unter anderem IDT Biologika. Impfstoff-Hersteller aus Schwellenländern sind z. B. Panacea Biotec, Instituto Butantan, Bio-Manguinhos, Shanghai Pharma, Bharat Biotech, Poonawalla Group (Serum Institute of India), biofarma, Sinovac (China)[74] und Sinopharm.

Gemessen an der Menge des hergestellten Impfstoffes ist Europa mit 76 %, gefolgt von Nordamerika mit 13 %, führend.[75]

Rechtliche Stellung

In Deutschland zählen Impfstoffe zu den Arzneimitteln gemäß AMG:

„Impfstoffe sind Arzneimittel im Sinne des § 2 Abs. 1, die Antigene oder rekombinante Nukleinsäuren enthalten und die dazu bestimmt sind, bei Mensch oder Tier zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- und Schutzstoffen angewendet zu werden und, soweit sie rekombinante Nukleinsäuren enthalten, ausschließlich zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektionskrankheiten bestimmt sind.“

AMG § 4 Sonstige Begriffsbestimmungen[76]

Damit unterliegt die Zulassung den im AMG beschriebenen allgemeinen Regeln, was über Prüfung der pharmazeutischen Qualität, Prüfung der Unbedenklichkeit und über klinische Prüfungen realisiert wird.[77] Der Arzt hat die Verantwortung zu entscheiden, welcher Impfstoff verwendet wird.

Auch in Österreich unterliegen Impfstoffe den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes und müssen infolgedessen wie andere Medikamente vor Gebrauch zugelassen werden.[78]

Siehe auch

Literatur

Weblinks

Commons: Impfstoff – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien
Wiktionary: Impfstoff – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen
  • BZgA: Impfstoffe – kindergesundheit-info.de: unabhängiges Informationsangebot der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA)
  • Impfstoffe. In: Paul-Ehrlich-Institut. 21. November 2019, abgerufen am 25. April 2021.
  • WHO: Vaccine Safety Net Portal – Link-Sammlung zum Thema Impfstoffsicherheit (engl.)
  • The College of Physicians of Philadelphia: The History of Vaccines – Informations- und Bildungswebsite der ältesten medizinischen Gesellschaft der USA.

Einzelnachweise

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