Hexahydrocannabinol

Strukturformel
Strukturformel von Hexahydrocannabinol
Allgemeines
NameHexahydrocannabinol
Andere Namen
  • (6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol (IUPAC)
  • HHC
  • HHM
SummenformelC21H32O2
Kurzbeschreibung

farbloses zähflüssiges Öl oder Harz[1]

Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 6692-85-9
PubChem522237
ChemSpider13178711
WikidataQ82973178
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse

Cannabinoide

Eigenschaften
Molare Masse316,485 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Hexahydrocannabinol (HHC) ist ein halbsynthetisch hergestelltes psychoaktives Cannabinoid und hydriertes Derivat von Tetrahydrocannabinol (THC), das zudem natürlich in geringen Spuren in Cannabis vorkommt.[3]

Synthese

HHC wurde zum ersten Mal erfolgreich 1947 durch Roger Adams aus natürlichem THC synthetisiert.[4] Es kann durch Hydrierung von THC hergestellt werden.[5] Ausgangsstoff ist entweder Cannabis-Extrakt oder halbsynthetisches Δ8-THC und Δ9-THC, das durch säurekatalysierten intramolekularen Ringschluss aus CBD hergestellt wird. Der THC-haltige Ausgangsstoff wird mit Wasserstoff über einen metallenen Katalysator wie Palladium auf Aktivkohle oder dem Adams-Katalysator zur Reaktion gebracht.[6]

Zudem konnten verschiedene Arbeitsgruppen HHC stereoselektiv aus Citronellal[7], Olivetol[8] und anderen verwandten Verbindungen[9] herstellen. Bei der Synthese aus Citronellal wird im ersten Schritt mit 5-Pentyl-1,3-cyclohexandion[10] kondensiert. Anschließend erfolgt eine intramolekulare Diels-Alder-Reaktion. Das Zwischenprodukt wird mit Lithiumdiisopropylamid deprotoniert, mit Phenylselenylchlorid[11] umgesetzt und abschließend mit m-Chlorperbenzoesäure zum HHC oxidiert.[7]

Natürliches Vorkommen

Obwohl ähnliche Verbindungen bereits früher in Cannabis identifiziert wurden,[12] wurde Hexahydrocannabinol nur selten aus Pflanzenmaterial isoliert und galt mitunter als rein synthetisches Cannabinoid[13] bzw. Cannabinoidmimetikum.

2020 entdeckte die De-Las-Heras-Gruppe 43 Cannabinoide in flüssigem Extrakt aus den Samen und Pollen von Cannabis sativa, darunter Hexahydrocannabinol.[3]

Mehrere dem HHC strukturell verwandte Analoga kommen ebenfalls natürlich in Cannabis vor, u. a. Cannabiripsol,[14] 9α-Hydroxyhexahydrocannabinol, 7-oxo-9α-Hydroxyhexa-hydrocannabinol, 10α-Hydroxyhexahydrocannabinol, 10aR-Hydroxyhexahydrocannabinol, 1′S-Hydroxycannabinol,[12] 10α-Hydroxy-Δ(9,11)-Hexahydrocannabinol und 9β,10β-Epoxyhexahydrocannabinol.[15]

Biosynthese in der Pflanze

HHC selbst tritt als Zersetzungsprodukt von Δ8-THC und Δ9-THC auf. Die Zersetzungsreaktion von THC in HHC ist eine Reduktion der Kohlenstoff-Doppelbindungen, die in unzersetzten THC-Verbindungen die Delta-Isomer-Position ausmachen.[16][17]

Hierbei werden die Doppelbindungen in den Cyclohexyl-Ringen entfernt und die angrenzenden Kohlenstoffatome mit Wasserstoff abgesättigt.[18][19]

Als Abbauprodukt nach Cannabiskonsum

HHC-Analoga treten wahrscheinlich auch bei der Metabolisierung von THC in der Leber auf. Δ9-THC wird teilweise in 11-Hydroxy-THC, α,10-α-Epoxy-Hexahydrocannabinol und 1,2-Epoxy-Hexahydrocannabinol umgesetzt.[20] Es ist bekannt, dass CBD teilweise in 9α-Hydroxy-HHC und 8-Hydroxy-iso-HHC metabolisiert wird. Wird gleichzeitig Alkohol konsumiert, können Methoxy- oder Ethoxy-Analoge wie 9-Methoxy-HHC, 10-Methoxy-HHC, 9-Ethoxy-HHC und 10-Ethoxy-HHC gebildet werden.[21]

Stereochemie

Es existieren zwei Enantiomere, (+)-HHC und (−)-HHC.[7][8] Von (−)-HHC existieren zwei Diastereomere, die sich an der Methyl-(9)-Position voneinander unterscheiden: 9α-HHC, systematisch (6aR,9S,10aR)-Hexahydrocannabinol, sowie 9β-HHC, systematisch (6aR,9R,10aR)-Hexahydrocannabinol.[6]

Strukturformeln von Δ9-THC, 9β-HHC und 9α-HHC, Nummerierung nach IUPAC.

Pharmakologische Eigenschaften

Psychotrope Wirkung

Es ist bekannt, dass Strukturanaloga des HHC an den Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1) binden und psychotrope Effekte erzeugen, wobei 9β-HHC eine erheblich stärkere Wirkung zeigt als 9α-HHC.[22]

Nasrallah und Garg (2023) untersuchten 9β-HHC und 9α-HHC und deren Wechselwirkungen mit CB1- und CB2-Rezeptoren. Sie untersuchten sowohl die Bindungsaffinität dieser Verbindungen, also wie gut sie an die Rezeptoren andocken können, als auch ihre funktionale Aktivität, d. h., wie effektiv sie diese Rezeptoren aktivieren. Die Studie ergab, dass 9β-HHC in Bezug auf die Bindung und Aktivierung der Rezeptoren ähnlich wirksam ist wie Δ9-THC. Im Gegensatz dazu zeigte 9α-HHC eine deutlich geringere Wirksamkeit – etwa zehnmal schwächer sowohl in der Bindungsaffinität als auch in der funktionalen Aktivität.[23]

Toxikologische Bewertung

Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) bewertete 2023 die wissenschaftliche Datenlage zu HHC als unzureichend, es lagen keine Studien zu klassisch-toxikologischen Endpunkten hinsichtlich der akuten und chronischen Toxizität von HHC vor.[24]

Rechtslage und Vertrieb

Deutschland

Hexahydrocannabinol unterliegt in Deutschland nicht dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG), dem Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz (NpSG) oder den einschlägigen internationalen Übereinkommen zur Drogenbekämpfung (Stand: November 2023).[24][25] Laut einem Beitrag der Legal Tribune Online im Juli 2023 prüft das Bundesministerium für Gesundheit ein Verbot.[26]

Zubereitungen mit synthetischen HHC werden seit 2022 in Form von Vape-Liquids und -Kartuschen, Ölen, Blüten und Lebensmitteln („Edibles“) vertrieben.[27][24] Bei den Blüten handelt es sich um getrockneten THC-armen Nutzhanf, der mit HHC versetzt wurde. Hanfblüten unterliegen den Regelungen des BtMG, das Ausnahmen zu Besitz und Verkauf nur gewährt, wenn ein Missbrauch zu Rauschzwecken ausgeschlossen ist.[28]

Finnland

In Finnland wurde HHC im Januar 2023 verboten.[29]

Frankreich

In Frankreich wurde HHC mit Wirkung ab dem 13. Juni 2023 durch die Agence Nationale de Sécurité du Médicament verboten.[30]

Österreich

In Österreich fällt Hexahydrocannabinol als Extrakt aus der Cannabispflanze unter das Suchtmittelgesetz und ist damit illegal. Synthetisch aus THC oder CBD hergestelltes HHC war bis zum 22. März 2023 legal. Seit dem 23. März 2023 fällt es unter die „Verordnung über Neue Psychoaktive Substanzen“ und die Herstellung sowie der Handel sind verboten. Besitz und Konsum bleiben weiterhin legal.[31]

Generell gilt, dass unter Umständen HHC-Konsum bei THC-Tests falsch positive Ergebnisse liefern kann.[32]

Schweiz

Der Handel mit HHC und die Herstellung von HHC wurden am 31. März 2023 durch das Eidgenössische Departement des Inneren verboten.[33]

Tschechien

Tschechien werde HHC nicht verbieten, teilte die Piratenpartei nach einer Kabinettssitzung im Juli 2023 mit. Jedoch sei geplant, die Schutzmaßnahmen deutlich zu erhöhen und den Verkauf zu regulieren.[34] Im August 2023 wurde ein Gesetz erlassen, welches den Verkauf von HHC an Minderjährige und den Betrieb von HHC-Verkaufsautomaten untersagt.[35]

Literatur

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ István Ujváry: Hexahydrocannabinol and closely related semi‐synthetic cannabinoids: A comprehensive review. In: Drug Testing and Analysis. 2023 doi:10.1002/dta.3519.
  2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. ↑ a b Josep Basas-Jaumandreu, F. Xavier C. de las Heras: GC-MS Metabolite Profile and Identification of Unusual Homologous Cannabinoids in High Potency Cannabis sativa. In: Planta Medica. Band 86, Nr. 05, 2020, S. 338–347, doi:10.1055/a-1110-1045, PMID 32053835.
  4. ↑ Patent US2419937: Marihuana active compounds. Veröffentlicht am 6. Mai 1947, Erfinder: Adams R.‌
  5. ↑ Patent US9694040: Hydrogenation of cannabis oil. Veröffentlicht am 10. November 2016, Anmelder: Research Grow Labs, Erfinder: Scialdone MA.‌
  6. ↑ a b RA Sams: Analysis of Hexahydrocannabinols: Eliminating Uncertainty in its Identification. (pdf) KCA Laboratories, Inc., 1. März 2022, S. 1, abgerufen am 5. Oktober 2022 (englisch, License Number: P_0058).
  7. ↑ a b c Lutz-F. Tietze, Günter von Kiedrowski, Bernhard Berger: Stereo- and Regioselective Synthesis of Enantiomerically Pure (+)- and (−)-Hexahydrocannabinol by Intramolecular Cycloaddition. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 21, Nr. 3, 1982, S. 221–222, doi:10.1002/anie.198202212.
  8. ↑ a b Yong Rok Lee, Likai Xia: Efficient one-pot synthetic approaches for cannabinoid analogues and their application to biologically interesting (−)-hexahydrocannabinol and (+)-hexahydrocannabinol. In: Tetrahedron Letters. Band 49, Nr. 20, 2008, S. 3283–3287, doi:10.1016/j.tetlet.2008.03.075.
  9. ↑ Vidyasagar Maurya, Chandrakumar Appayee: Enantioselective Total Synthesis of Potent 9β-11-Hydroxyhexahydrocannabinol. In: The Journal of Organic Chemistry. Band 85, Nr. 2, 2020, S. 1291–1297, doi:10.1021/acs.joc.9b02962, PMID 31833372.
  10. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 5-Pentyl-1,3-cyclohexandion: CAS-Nummer: 18456-88-7, PubChem: 15618506, ChemSpider: 11354694, Wikidata: Q82465223.
  11. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Phenylselenylchlorid: CAS-Nummer: 5707-04-0, EG-Nummer: 227-196-2, ECHA-InfoCard: 100.024.724, PubChem: 21928, ChemSpider: 20610, Wikidata: Q83079302.
  12. ↑ a b Safwat A. Ahmed, Samir A. Ross, Desmond Slade, Mohamed M. Radwan, Ikhlas A. Khan, Mahmoud A. ElSohly: Minor oxygenated cannabinoids from high potency Cannabis sativa L. In: Phytochemistry. Band 117, 2015, S. 194–199, doi:10.1016/j.phytochem.2015.04.007, PMID 26093324.
  13. ↑ Lumír Ondřej Hanuš, Stefan Martin Meyer, Eduardo Muñoz, Orazio Taglialatela-Scafati, Giovanni Appendino: Phytocannabinoids: a unified critical inventory. In: Natural Product Reports. Band 33, Nr. 12, 2016, S. 1357–1392, doi:10.1039/C6NP00074F.
  14. ↑ E. G. Boeren, M. A. Elsohly, C. E. Turner: Cannabiripsol: A novelCannabis constituent. In: Experientia. Band 35, Nr. 10, 1979, S. 1278–1279, doi:10.1007/BF01963954, PMID 499397.
  15. ↑ Mohamed M. Radwan, Mahmoud A. ElSohly, Abir T. El-Alfy, Safwat A. Ahmed, Desmond Slade, Afeef S. Husni, Susan P. Manly, Lisa Wilson, Suzanne Seale, Stephen J. Cutler, Samir A. Ross: Isolation and Pharmacological Evaluation of Minor Cannabinoids from High-Potency Cannabis sativa. In: Journal of Natural Products. Band 78, Nr. 6, 2015, S. 1271–1276, doi:10.1021/acs.jnatprod.5b00065, PMID 26000707.
  16. ↑ Carlton E. Turner, Kathy W. Hadley, Patricia S. Fetterman, Norman J. Doorenbos, Maynard W. Quimby, Coy Waller: Constituents of Cannabis sativa L. IV: Stability of Cannabinoids in Stored Plant Material. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 62, Nr. 10, 1973, S. 1601–1605, doi:10.1002/jps.2600621005, PMID 4752104.
  17. ↑ Edward R. Garrett, Alain J. Gouyette, Hendrik Roseboom: Stability of Tetrahydrocannabinols II. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Band 67, Nr. 1, 1978, S. 27–32, doi:10.1002/jps.2600670108, PMID 22740.
  18. ↑ D. J. Harvey, N. K. Brown: In vitro metabolism of the equatorial C11-methyl isomer of hexahydrocannabinol in several mammalian species. In: Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. Band 19, Nr. 3, 1991, S. 714–716, PMID 1680642.
  19. ↑ D. J. Harvey, N. K. Brown: Comparative in vitro metabolism of the cannabinoids. In: Pharmacology Biochemistry and Behavior. Band 40, Nr. 3, 1991, S. 533–540, doi:10.1016/0091-3057(91)90359-A, PMID 1806943.
  20. ↑ S. Narimatsu, K. Watanabe, T. Matsunaga, I. Yamamoto, S. Imaoka, Y. Funae, H. Yoshimura: Cytochrome P-450 isozymes involved in the oxidative metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol by liver microsomes of adult female rats. In: Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. Band 20, Nr. 1, 1992, S. 79–83, PMID 1347001.
  21. ↑ Patricia Golombek, Marco Müller, Ines Barthlott, Constanze Sproll, Dirk W. Lachenmeier: Conversion of Cannabidiol (CBD) into Psychotropic Cannabinoids Including Tetrahydrocannabinol (THC): A Controversy in the Scientific Literature. In: Toxics. Band 8, Nr. 2, 2020, S. 41, doi:10.3390/toxics8020041, PMID 32503116, PMC 7357058 (freier Volltext).
  22. ↑ Patricia H. Reggio, Kaylar V. Greer, Stephanie M. Cox: The importance of the orientation of the C9 substituent to cannabinoid activity. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nr. 7, 1989, S. 1630–1635, doi:10.1021/jm00127a038.
  23. ↑ Nasrallah DJ, Garg NK: Studies Pertaining to the Emerging Cannabinoid Hexahydrocannabinol (HHC). In: ACS Chem Biol. 18. Jahrgang, Nr. 9, September 2023, S. 2023–2029, doi:10.1021/acschembio.3c00254, PMID 37578929, PMC 10510108 (freier Volltext).
  24. ↑ a b c Bundesinstitut für Risikobewertung: Hexahydrocannabinol (HHC) in Lebensmitteln: Hinweise auf psychoaktive Wirkungen: Stellungnahme Nr. 044/2023 des BfR vom 5. Oktober 2023, S. 1 doi:10.17590/20231005-165839-0.
  25. ↑ Jörn Patzak: Neues vom Drogenmarkt: Hexahydrocannabinol (kurz: HHC). In: Beck-Blog. 18. August 2023, abgerufen am 10. November 2023.
  26. ↑ Hasso Suliak: Risiko zu groß? BMG prüft Verbot von Cannabis-Variante. In: lto.de. 17. Juli 2023, abgerufen am 7. November 2023.
  27. ↑ Hexahydrocannabinol (HHC) and related substances – www. In: emcdda.europa.eu. 14. November 2023, abgerufen am 9. November 2023 (englisch).
  28. ↑ Der Bundesgerichtshof: Pressemitteilungen aus dem Jahr 2022 - Berliner Verurteilungen wegen Handeltreibens mit CBD-Blüten rechtskräftig. In: bundesgerichtshof.de. 23. Juni 2022, abgerufen am 7. November 2023.
  29. ↑ Finland bans sale of 'legal cannabis' HHC products. In: yle.fi. 11. April 2023, abgerufen am 9. August 2023 (englisch).
  30. ↑ As France bans HHC cannabis alternative, stores rush to sell off stock. In: Le Monde.fr. 15. Juni 2023 (lemonde.fr [abgerufen am 15. August 2023]).
  31. ↑ Kiffen mit Rausch: Bisher legales Cannabis HHC wird verboten. Der Standard, 22. März 2023, abgerufen am 23. März 2023 (österreichisches Deutsch).
  32. ↑ Muzayen Al-Youssef: Psychoaktives Cannabis HHC im Trend: Legal kiffen mit Rausch. In: derStandard.at. STANDARD Verlagsgesellschaft m.b.H., 13. Dezember 2022, abgerufen am 13. Dezember 2022 (österreichisches Deutsch).
  33. ↑ Designerdrogen: Elf weitere Substanzen verboten – HHC darunter. In: nau.ch. 31. März 2023, abgerufen am 5. April 2023.
  34. ↑ Government not planning to ban kratom and HHC. Radio Prague International, 13. Juli 2023, abgerufen am 15. August 2023 (englisch).
  35. ↑ Kratom, HHC & Co. in Tschechien: Kein Verbot, sondern Regulierung. Radio Prague International, 31. August 2023, abgerufen am 1. September 2023.

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Strukturformel von Hexahydrocannabinol (C21H32O2, 316.485 g/mol, SMILES CCCCCC1=CC(=C2[C@@H]3CC(CC[C@H]3C(OC2=C1)(C)C)C)O), oder auch „HHC“, ein Cannabinoid und THC-Derivat. Darstellung mit Substituenten (Methylgruppen).
Structural Formula delta9-THC, 9beta-HHC and 9alpha-HHC.png
Strukturformeln von Δ9-THC, 9β-HHC und 9α-HHC, Nummerierung nach IUPAC. Darstellung mit Substituenten (Methylgruppen).