Genetischer Impfstoff

Ein genetischer Impfstoff oder genbasierter Impfstoff ist ein Impfstoff, der Nukleinsäuren wie DNA oder RNA enthält, die innerhalb einer Zelle zu einer Proteinbiosynthese von Antigenen führen. Genetische Impfstoffe umfassen also Nukleinsäureimpfstoffe (wie DNA-Impfstoffe und RNA-Impfstoffe) sowie virale Vektoren.

Eigenschaften

Die meisten Impfstoffe außer den Lebendimpfstoffen und den genetischen Impfstoffen werden nicht von MHC-I-präsentierenden Zellen aufgenommen, sondern wirken außerhalb dieser Zellen, wodurch nur eine starke humorale Immunantwort erzeugt werden kann. Bei intrazellulären Erregern ist eine ausschließliche humorale Immunantwort ineffektiv.[1] Genetische Impfstoffe beruhen auf dem Prinzip der Aufnahme einer Nukleinsäure in Zellen, woraufhin nach Vorlage der Nukleinsäure ein Protein erzeugt wird. Dieses Protein ist meistens das immundominante Antigen des Erregers oder ein Oberflächenprotein, das die Ausbildung neutralisierender Antikörper ermöglicht, die eine Infektion von Zellen hemmen. In Folge wird das Protein am Proteasom in kurze Bruchstücke (Peptide) zerlegt, die über den Antigenpeptid-Transporter ins endoplasmatische Retikulum importiert werden, wodurch sie an MHCI-Moleküle binden können, die anschließend an die Zelloberfläche sezerniert werden. Die Präsentation der Peptide an MHC-I-Komplexen auf der Zelloberfläche ist notwendig für eine zelluläre Immunantwort. Dadurch entstehen bei genetischen Impfstoffen und Lebendimpfstoffen im Geimpften zusätzlich zu Antikörpern auch zytotoxische T-Zellen. Membranproteine werden (zusätzlich zur MHC-Präsentation der Peptide) an der Zelloberfläche präsentiert. Im Gegensatz zu Lebendimpfstoffen werden nur einzelne Teile des Erregers verwendet, wodurch eine Reversion wie bei der Polioimpfung mit dem Sabin-Lebendimpfstoff[2] nicht auftreten kann. Genetische Impfstoffe werden weder wissenschaftlich,[3][4] noch arzneimittelrechtlich zu den Gentherapeutika gerechnet.[5][6][7][8]

Verabreichung

Die Verabreichung von genetischen Impfstoffen erfolgt meistens per Injektion (intramuskulär oder subkutan) oder Infusion, seltener bei DNA auch per Genkanone oder Elektroporation. Während virale Vektoren eigene Mechanismen aufweisen, um in Zellen aufgenommen zu werden, müssen DNA und RNA über eine Methode der Transfektion in Zellen eingebracht werden. Am Menschen angewendet werden die kationischen Lipide SM-102 und ALC-0315 in Verbindung mit neutralen Helferlipiden wie ALC-0159. Dadurch wird die Nukleinsäure per Endozytose aufgenommen und anschließend ins Zytosol freigesetzt.

Verwendung

Beispiele für am Menschen zugelassene genetische Impfstoffe sind die RNA-Impfstoffe Tozinameran und mRNA-1273, der DNA-Impfstoff ZyCov-D sowie die viralen Vektoren VSV-EBOV, cAd3-ZEBOV, AdVac und MVA-BN, VSV-EBOV/Ad5-EBOV, AZD1222, Ad26.COV2.S, Ad5-nCoV und Sputnik V. Daneben werden genetische Impfstoffe gegen Proteine verschiedener Infektionserreger, gegen proteinbasierte Toxine,[9] als Krebsimpfstoffe[10] und als tolerogene Impfstoffe zur Hyposensibilisierung bei Allergien vom Typ I untersucht.[11][12]

Geschichte

Die erste Verwendung eines viralen Vektors zur Impfung – ein MVA-Virus, das für HBsAg codierte – wurde 1983 von der Arbeitsgruppe von Bernard Moss publiziert.[13][14] Im Jahr 1993 wurde DNA von Jeffrey Ulmer und Kollegen verimpft.[15] Der erste Einsatz von RNA zu Impfzwecken wurde 1993 von Frédéric Martinon, Pierre Meulien und Kollegen[16][17] und 1994 von X. Zhou, Peter Liljeström und Kollegen bei Mäusen beschrieben.[18][17] Martinon konnte zeigen, dass durch die Impfung mit einem RNA-Impfstoff eine zelluläre Immunantwort induziert wurde.[17] Im Jahr 1995 beschrieben Robert Conry und Kollegen, dass nach Impfung mit einem RNA-Impfstoff auch eine humorale Immunantwort hervorgerufen wurde.[19][17] Während DNA-Impfstoffe in den ersten Jahren aufgrund der einfachen Herstellung, geringen Kosten und hohen Stabilität gegenüber abbauenden Enzymen häufiger erforscht wurden, aber trotz enthaltener immunstimulierender CpG-Motive teilweise geringe Impfantworten hervorbrachten,[20][21] erfolgte später vermehrt Forschung an RNA-Impfstoffen, deren Immunogenität aufgrund enthaltener Adjuvantien oftmals besser war und bei denen im Gegensatz zu DNA-Impfstoffen[22] keine Insertion in das Genom des Geimpften möglich war (wenn auch eine Insertion bei DNA-Impfstoffen sehr selten vorkommt). Dementsprechend waren die ersten für den Menschen zugelassenen Impfstoffe aus RNA oder DNA im Jahr 2020 der RNA-Impfstoff Tozinameran und im folgenden Jahr der DNA-Impfstoff ZyCov-D, die als COVID-19-Impfstoffe verwendet wurden. Virale Vektoren waren zuvor als Ebola-Impfstoffe zugelassen worden.

Einzelnachweise

  1. ↑ Eckhart Buddecke: Molekulare Medizin. ecomed-Storck GmbH, 2002, ISBN 3-609-16091-8. S. 162.
  2. ↑ Wolfram Gerlich: Medizinische Virologie. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 3-13-113962-5. S. 466.
  3. ↑ Martin Schleef: Plasmids for Therapy and Vaccination. John Wiley & Sons, 2008, ISBN 352761284X. S. 140.
  4. ↑ W. S. Wold, K. Toth: Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy. In: Current gene therapy. Band 13, Nummer 6, Dezember 2013, S. 421–433, doi:10.2174/1566523213666131125095046, PMID 24279313, PMC 4507798 (freier Volltext).
  5. ↑ Regelungen zu genbasierten Impfstoffen. (PDF) Begriffliche Einordnung und arzneimittelrechtliche Zulassung. In: Wissenschaftliche Dienste des Deutschen Bundestages. 25. Januar 2021, S. 5 ff., abgerufen am 10. November 2021.)
  6. ↑ EU directives. Commission Directive 2009/120/EC of 14 September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products. In: Off J Eur Union (2009) L242:3–12.
  7. ↑ M. Carvalho, B. Sepodes, A. P. Martins: Regulatory and Scientific Advancements in Gene Therapy: State-of-the-Art of Clinical Applications and of the Supporting European Regulatory Framework. In: Frontiers in medicine. Band 4, 2017, S. 182, doi:10.3389/fmed.2017.00182, PMID 29124055, PMC 5662580 (freier Volltext).
  8. ↑ Food and Drug Administration: Long Term Follow-Up After Administration of Human Gene Therapy Product. In: fda.gov. 30. Januar 2020, abgerufen am 6. November 2022 (englisch). (PDF).
  9. ↑ R. G. Pergolizzi, R. Dragos, A. E. Ropper, A. Menez, R. G. Crystal: Protective immunity against alpha-cobratoxin following a single administration of a genetic vaccine encoding a non-toxic cobratoxin variant. In: Human gene therapy. Band 16, Nummer 3, März 2005, S. 292–298, doi:10.1089/hum.2005.16.292, PMID 15812224.
  10. ↑ Freda K. Stevenson, Gianfranco di Genova, Christian H. Ottensmeier, Natalia Savelyeva: Cancer Immunotherapy. Elsevier Inc., 2013, ISBN 0-12-805911-7. Kapitel IX: Clinical Trials of DNA vaccines.
  11. ↑ R. Weiss, S. Scheiblhofer, J. Thalhamer: Allergens are not pathogens: why immunization against allergy differs from vaccination against infectious diseases. In: Human vaccines & immunotherapeutics. Band 10, Nummer 3, 2014, S. 703–707, doi:10.4161/hv.27183, PMID 24280693, PMC 4130253 (freier Volltext).
  12. ↑ R. Weiss, S. Scheiblhofer, J. Thalhamer: Generation and Evaluation of Prophylactic mRNA Vaccines Against Allergy. In: Methods in molecular biology. Band 1499, 2017, S. 123–139, doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_7, PMID 27987146.
  13. ↑ G. L. Smith, M. Mackett, B. Moss: Infectious vaccinia virus recombinants that express hepatitis B virus surface antigen. In: Nature. Band 302, Nummer 5908, April 1983, S. 490–495, doi:10.1038/302490a0, PMID 6835382.
  14. ↑ C. Y. Yong, H. K. Ong, S. K. Yeap, K. L. Ho, W. S. Tan: Recent Advances in the Vaccine Development Against Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus. In: Frontiers in Microbiology. Band 10, 2019, S. 1781, doi:10.3389/fmicb.2019.01781, PMID 31428074, PMC 6688523 (freier Volltext).
  15. ↑ J. B. Ulmer, J. J. Donnelly, S. E. Parker, G. H. Rhodes, P. L. Felgner, V. J. Dwarki, S. H. Gromkowski, R. R. Deck, C. M. DeWitt, A. Friedman: Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. In: Science. Band 259, Nummer 5102, März 1993, S. 1745–1749, doi:10.1126/science.8456302, PMID 8456302.
  16. ↑ F. Martinon, S. Krishnan, G. Lenzen, R. Magné, E. Gomard, J. G. Guillet, J. P. Lévy, P. Meulien: Induction of virus-specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA. In: European journal of immunology. Band 23, Nr. 7, Juli 1993, S. 1719–1722, doi:10.1002/eji.1830230749, PMID 8325342.
  17. ↑ a b c d Rein Verbeke, Ine Lentacker, Stefaan C. De Smedt, Heleen Dewitte: Three decades of messenger RNA vaccine development. In: Nano Today. 28, 2019, S. 100766, doi:10.1016/j.nantod.2019.100766.
  18. ↑ X. Zhou, P. Berglund, G. Rhodes, S. E. Parker, M. Jondal, P. Liljeström: Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. In: Vaccine. Band 12, Nr. 16, Dezember 1994, S. 1510–1514, doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4, PMID 7879415.
  19. ↑ R. M. Conry, A. F. LoBuglio, M. Wright, L. Sumerel, M. J. Pike, F. Johanning, R. Benjamin, D. Lu, D. T. Curiel: Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector. In: Cancer Research. Band 55, Nummer 7, April 1995, S. 1397–1400, PMID 7882341.
  20. ↑ D. Eusébio, A. R. Neves, D. Costa, S. Biswas, G. Alves, Z. Cui,.. S: Methods to improve the immunogenicity of plasmid DNA vaccines. In: Drug discovery today. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juni 2021, doi:10.1016/j.drudis.2021.06.008, PMID 34214667.
  21. ↑ L. Li, N. Petrovsky: Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity. In: Expert review of vaccines. Band 15, Nummer 3, 2016, S. 313–329, doi:10.1586/14760584.2016.1124762, PMID 26707950, PMC 4955855 (freier Volltext).
  22. ↑ Matthias Giese: Molecular Vaccines. Springer Science & Business Media, 2013, ISBN 3-319-00978-8. S. 497.