Enzalutamid

Strukturformel
Struktur von Enzalutamid
Allgemeines
FreinameEnzalutamid
Andere Namen
  • 4-{3-[4-Cyano-3-(trifluormethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylidenimidazolidin-1-yl}-2-fluor-N-methylbenzamid (IUPAC)
  • MDV3100
SummenformelC21H16F4N4O2S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer915087-33-1
EG-Nummer805-022-1
ECHA-InfoCard100.231.722
PubChem15951529
ChemSpider13093347
DrugBankDB08899
WikidataQ1996756
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L02BB04

Wirkstoffklasse

noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Inhibition des Androgenrezeptor-Signalweges

Eigenschaften
Molare Masse464,44 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

200–202 °C[1]

Löslichkeit

löslich in DMSO und Methanol[1]

Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung
keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Enzalutamid ist ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges. Enzalutamid wurde von der Firma Medivation unter dem Codenamen MDV3100 entwickelt. Im Jahr 2009 schlossen Astellas Pharma und Medivation eine Vereinbarung über eine gemeinsame Weiterentwicklung und einen globalen Vertrieb von Enzalutamid.[3]

Wirkmechanismus

Enzalutamid hemmt den Signalweg des Androgenrezeptors an drei Stellen. Als erstes bindet es an den Androgenrezeptor und blockiert damit die Bindung der natürlichen Liganden, z. B. Testosteron oder Dihydrotestosteron. Zweitens wird durch Enzalutamid die Translokation des Androgenrezeptorkomplexes in den Zellkern gehemmt. Und drittens reduziert es die Bindung an die DNA und die Rekrutierung von Cofaktoren für die Transkription. Durch diesen dreifachen Mechanismus wird die Expression der Gene, die durch den Androgenrezeptor reguliert werden, gehemmt (inhibiert).[4] Enzalutamid unterscheidet sich damit von bisher verfügbaren antiandrogenen Substanzen.

In Laborexperimenten wurde auch eine antagonistische Wirkung am Östrogenrezeptor bei Brustkrebszelllinien beobachtet.[5]

Phase-III-Studien

Im September 2009 startete die Phase-III-Studie AFFIRM, in der 1199 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom nach vorangegangener Chemotherapie mit Enzalutamid oder Placebo behandelt wurden. Primärer Endpunkt der Studie war die Verlängerung des Gesamtüberlebens von Enzalutamid gegenüber Placebo. 800 Patienten erhielten Enzalutamid, 399 Patienten waren in der Placebo-Gruppe. Im September 2011 wurde die Studie nach einer geplanten Zwischenanalyse auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committees vorzeitig beendet, da Patienten mit einer Enzalutamid-Behandlung ein 4,8 Monat längeres Gesamtüberleben aufwiesen als Patienten in der Placebo-Gruppe (18,4 vs. 13,6 Monate; Hazard ratio (HR) = 0,63; p < 0,001). Patienten aus der Placebo-Gruppe wurde nach der Entblindung der Studie Enzalutamid als Therapie angeboten.[6] Auch in den sekundären Endpunkten war Enzalutamid Placebo überlegen. Das progressionsfreie Überleben, ermittelt durch eine radiographische Bildgebung, wurde um 5,4 Monate in der Enzalutamid-Gruppe gegenüber Placebo (8,3 Monate vs. 2,9 Monate; p < 0,001) sowie auch im PSA-Nachweis um 5,3 Monate (8,3 Monate vs. 3,0 Monate; p<0,001) verlängert. 54 % der Patienten mit einer Enzalutamid-Therapie hatten eine Senkung des PSA-Wertes im Vergleich zum Studienbeginn von ≥50 % (p<0,001). 43 % der Enzalutamid-Patienten berichteten über eine verbesserte Lebensqualität gegenüber 18 % der Placebo-Patienten (p < 0,001).

Zulassungsstatus

Im August 2012 erteilte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für Enzalutamid zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms nach einer Docetaxel-Therapie.[7] Im Juni 2013 erhielt Enzalutamid die Zulassung durch die European Medicines Agency (EMA) in Europa zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-Therapie fortschreitet.[8]

Fertigarzneimittel

  • Xtandi (EU, USA)

Einzelnachweise

  1. a b Eintrag zu MDV 3100 bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 29. August 2013 (PDF).
  2. Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
  3. Medivation: Astellas and Medivation Enter Into Worldwide Agreement to Co-Develop and Co-Commercialize MDV3100 for the Treatment of Prostate Cancer. (Nicht mehr online verfügbar.) Archiviert vom Original am 12. August 2013; abgerufen am 17. Juli 2013.
  4. C. Tran, S. Ouk, N. J. Clegg, Y. Chen, P. A. Watson, V. Arora, J. Wongvipat, P. M. Smith-Jones, D. Yoo, A. Kwon, T. Wasielewska, D. Welsbie, C. D. Chen, C. S. Higano, T. M. Beer, D. T. Hung, H. I. Scher, M. E. Jung, C. L. Sawyers: Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. In: Science. Band 324, Nummer 5928, Mai 2009, S. 787–790, doi:10.1126/science.1168175, PMID 19359544, PMC 2981508 (freier Volltext).
  5. Cochrane, D. R.; Bernales, S; Jacobsen, B. M.; Cittelly, D. M.; Howe, E. N.; d Amato, N. C.; Spoelstra, N. S.; Edgerton, S. M.; Jean, A; Guerrero, J; Gómez, F; Medicherla, S; Alfaro, I. E.; McCullagh, E; Jedlicka, P; Torkko, K. C.; Thor, A. D.; Elias, A. D.; Protter, A. A.; Richer, J. K. (2014). Role of the Androgen Receptor in Breast Cancer and Preclinical Analysis of Enzalutamide. In: Breast Cancer Research 16 (1): R7. doi:10.1186/bcr3599. PMID 24451109. PMC 3978822 (freier Volltext).
  6. H. I. Scher, K. Fizazi, F. Saad, M. E. Taplin, C. N. Sternberg, K. Miller, R. de Wit, P. Mulders, K. N. Chi, N. D. Shore, A. J. Armstrong, T. W. Flaig, A. Fléchon, P. Mainwaring, M. Fleming, J. D. Hainsworth, M. Hirmand, B. Selby, L. Seely, J. S. de Bono: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. In: The New England Journal of Medicine. Band 367, Nummer 13, September 2012, S. 1187–1197, doi:10.1056/NEJMoa1207506, PMID 22894553.
  7. FDA: Enzalutamide (XTANDI Capsules). Abgerufen am 17. Juli 2013.
  8. EMA: Xtandi (enzalutamide). Abgerufen am 17. Juli 2013.

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chemical structure of Enzalutamide