Stickstoffmonoxid

Strukturformel
Allgemeines
Name	Stickstoffmonoxid
Andere Namen	Stickstoffoxid Stickoxid
Summenformel	NO
Kurzbeschreibung	farb- und geruchloses Gas[1][2]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 10102-43-9 EG-Nummer 233-271-0 ECHA-InfoCard 100.030.233 PubChem 145068 DrugBank DB00435 Wikidata Q207843
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R07AX01
Eigenschaften
Molare Masse	30,01 g·mol−1
Aggregatzustand	gasförmig
Dichte	1,25 kg·m−3 (15 °C, 1 bar)[3]
Schmelzpunkt	−164 °C[3]
Siedepunkt	−152 °C[3]
Löslichkeit	60 mg·l−1 in Wasser (20 °C)[3]
Dipolmoment	0,15872 D[4] (5,29 · 10−31 C · m)
Brechungsindex	1,000297 (0 °C, 101,325 kPa)[5]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Gefahr H- und P-Sätze H: 270​‐​280​‐​330​‐​314 EUH: 071 P: 220​‐​244​‐​260​‐​280​‐​303+361+353+315​‐​304+340+315​‐​305+351+338+315​‐​370+376​‐​403​‐​405[2]
MAK	DFG: 0,5 ml·m−3 bzw. 0,63 mg·m−3[2] Schweiz: 5 ml·m−3 bzw. 6 mg·m−3[6]
Toxikologische Daten	5000 ppm·25 min−1 (LCLo, Hund, inh.)[7] 320 ppm (LCLo, Maus, inh.)[8] 1068 mg·m−3·4 h−1 (LC50, Ratte, inh.)[9]
Thermodynamische Eigenschaften
ΔHf0	91,3 kJ/mol[10]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Stickstoffmonoxid ist ein farb- und geruchloses, an Luft instabiles Gas mit der Formel N=O. Es ist eine chemische Verbindung aus den Elementen Stickstoff und Sauerstoff und gehört zur Gruppe der Stickoxide. NO ist ein Radikal.

Das Stickstoffmonoxid hat eine molare Masse von 30,01 g/mol, der Schmelzpunkt liegt bei −163,6 °C, der Siedepunkt bei −151,8 °C. Die kritische Temperatur für NO beträgt −93 °C und der kritische Druck liegt bei 6,4 MPa. In Wasser ist Stickstoffoxid wenig löslich. Die Bindungslänge der N=O Bindung beträgt 117 pm. Unter Einwirkung von Sauerstoff und anderen Oxidationsmitteln wird NO sehr schnell zu braunem Stickstoffdioxid oxidiert, das in Wasser zu Salpetersäure und Salpetriger Säure disproportioniert. Außer mit Iod reagiert es mit Halogenen zu Nitrosylhalogeniden, wie z. B. Nitrosylchlorid. Unter Einwirkung von Schwefeldioxid wird Stickstoffoxid zu Distickstoffoxid reduziert.

Durch die schnelle Umwandlung in Stickstoffdioxid an der Luft wirkt Stickstoffmonoxid schleimhautreizend, und durch die Bildung von Methämoglobin wirkt Stickstoffmonoxid toxisch. Die Ausbildung der Methämoglobinämie beruht auf einer Reaktion von HbO₂ mit NO selbst, wobei Nitrat und Methämoglobin entstehen, sowie auf der Reaktion mit aus NO entstandenem Nitrit.^[11]

${\displaystyle \mathrm {Hb(Fe^{3+}){-}O{-}O^{-}+NO_{2}^{-}+H_{2}O\longrightarrow } }$${\displaystyle \mathrm {Hb(Fe^{3+})OH+NO_{3}^{-}+OH^{-}} }$ ^[12]

Labortechnisch kann NO durch Reduktion von etwa 65-prozentiger Salpetersäure mit Kupfer gewonnen werden. Das Produkt ist aber relativ unrein. Reines Stickstoffmonoxid ist zugänglich^[13]

• aus einer Lösung von Kaliumnitrit und Kaliumiodid in Wasser, in die Schwefelsäure getropft wird:
  ${\displaystyle \mathrm {2\ KNO_{2}+2\ KI+2\ H_{2}SO_{4}\longrightarrow } }$${\displaystyle \mathrm {2\ {}^{\bullet }\mathrm {NO} +I_{2}+2\ K_{2}SO_{4}+2\ H_{2}O} }$
  Statt Kaliumiodid kann auch Kaliumhexacyanoferrat(II) verwendet werden:
  ${\displaystyle \mathrm {KNO_{2}+K_{4}[Fe(CN)_{6}]+H_{2}SO_{4}\longrightarrow } }$${\displaystyle \mathrm {{}^{\bullet }\mathrm {NO} +K_{3}[Fe(CN)_{6}]+K_{2}SO_{4}+H_{2}O} }$
• aus Nitrosylhydrogensulfat und Quecksilber
• aus Natriumnitrit und Schwefelsäure:
  ${\displaystyle \mathrm {6\ NaNO_{2}+3\ H_{2}SO_{4}\longrightarrow } }$${\displaystyle \mathrm {4\ {}^{\bullet }\mathrm {NO} +2\ H_{2}O+3\ Na_{2}SO_{4}+2\ HNO_{3}} }$
• aus Eisen(II)-sulfat und einer Mischung von Natriumbromid und Natriumnitrit. Das Endprodukt dieser einfachen Reaktion enthält 98,8 % NO und 1,2 % N₂.

Industriell wird das Gas durch die katalytische Ammoniakverbrennung (Ostwald-Verfahren) gewonnen. Früher wurde das Gas großtechnisch auch durch sogenannte Luftverbrennung von Stickstoff und Sauerstoff in einem elektrischen Lichtbogen gewonnen. Die verwendeten Verfahren (Birkeland-Eyde-Verfahren, Schönherr-Verfahren, Pauling-Verfahren) zielten auf einen möglichst kurzen Kontakt der Gase mit dem sehr heißen Flammbogen ab, um so das Reaktionsgleichgewicht zum Stickstoffmonoxid zu verschieben. Da hierbei sehr viel elektrische Energie benötigt wird, sind die Verfahren nicht konkurrenzfähig zum Ostwaldverfahren und werden nicht mehr eingesetzt.

Stickstoffoxid tritt als Zwischenprodukt bei der technischen Herstellung von Salpetersäure auf und wird zusammen mit Stickstoffdioxid zur Herstellung von Nitriten verwendet. Reinstes Stickstoffmonoxid wird als Prüfgas zur Kalibrierung von Messgeräten eingesetzt.

Stickstoffmonoxid hat eine erweiternde Wirkung auf die Blutgefäße und wird in der Lunge sowie unter anderem bei Sepsis durch ein körpereigenes Enzym, die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS), aus der Aminosäure L-Arginin synthetisiert.

Originalarbeiten und Meta-Analysen sowie systematische Übersichtsarbeiten belegen die protektiven Wirkungen von NO und seiner Vorstufe L-Arginin bei Gesunden ebenso wie bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen wie Arteriosklerose, Bluthochdruck und Durchblutungsstörungen und empfehlen eine Sicherstellung der NO-Bildung durch eine gezielte Zufuhr ausreichender Mengen an L-Arginin.^{[14][15][16][17][18][19][20]}

Das Gasgemisch INOmax des Herstellers Linde AG wurde 1999 durch die Food and Drug Administration (FDA) in den USA^[21] und 2001 durch die Europäische Kommission in der EU^[22] für die Behandlung von Neugeborenen bei Lungenversagen mit hohem Blutdruck in der Lunge zugelassen (hypoxisch respiratorische Insuffizienz, „Lungenhochdruck“). Es ist weltweit das erste medizinische Gas, das als Arzneimittel zugelassen wurde, und enthält 100, 400 oder 800 ppm (0,01 %, 0,04 % oder 0,08 %) Stickstoffmonoxid als wirksamen Bestandteil, der Rest ist inerter Stickstoff. INOmax wird als komprimiertes Gas in Aluminium-Gasflaschen vertrieben. Zur Anwendung wird es der Atemluft zugesetzt, die empfohlene Dosis liegt bei 20 ppm.^[22][23]

Stickstoffmonoxid wirkt sehr schnell, wodurch lebensbedrohliche Komplikationen gut behandelt werden können. In der Herzchirurgie (Klappenerkrankungen, Herztransplantationen) kann NO verwendet werden, um einen erhöhten pulmonalen Druck zu behandeln. Für die Behandlung des ARDS, einer schweren Lungenfunktionsstörung, die nach Lungenverletzungen, -entzündungen und Reizgasverätzungen auftreten kann, ist ein therapeutischer Effekt von NO nicht belegt.^[24][25]

Stickstoffmonoxid ist ein bioaktives Molekül, das mit anderen Molekülen sowohl Redoxreaktionen als auch additive Reaktionen eingehen kann. Aufgrund seiner geringen Größe kann es in kurzer Zeit biologische Membranen durchqueren und lokal verschiedene Funktionen ausüben, von denen ein Teil auch destruktiv für den jeweiligen Organismus ist. Diese reichen von der Signaltransduktion im Gefäß- und Nervensystem über die Verwendung als protektiver Radikalfänger bis zur Rolle als reaktive Stickstoffspezies bei der unspezifischen Immunabwehr. Auch in Pflanzen werden mehrere Prozesse über NO-Signale gesteuert; lediglich bei Archaeen ist fraglich, ob Stickstoffmonoxid eine biologische Funktion hat. Auf der destruktiven Seite ist die Schädigung von Proteinen und DNA zu nennen, die mit chronischem Entzündungsgeschehen in Säugetieren und daraus folgender lokaler NO-Produktion einhergeht.^[26] Weitere Gasotransmitter sind das Kohlenstoffmonoxid und der Schwefelwasserstoff.^[27][28]

Das asymmetrische Dimethylarginin (ADMA) ist ein endogener Inhibitor der NO-Synthese aus L-Arginin und führt zu einer Entkopplung der eNOS-Aktivität unter Bildung von Superoxidanionradikalen, die dann mit NO zu Peroxinitrit reagieren.^[29][30][31] Das Verhältnis von L-Arginin und ADMA beeinflusst die Bildung von Stickstoffmonoxid.^[29] Die NO-Bildung sollte klar überwiegen.^[30] Die Entkopplung von eNOS durch verstärkt gebildetes ADMA (verringerter L-Arginin/ADMA-Quotient) führt zu nitrosativem Stress,^[31] und ist ein Indikator für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die Synthese von NO sollte daher durch eine ausreichende Zufuhr von L-Arginin sichergestellt sein.^{[14][15][16][17][18][19][20][29][30][31]} Stickstoffmonoxid reagiert im Blut innerhalb von Sekunden mit Oxyhämoglobin zu NO₃⁻; Stickstoffdioxid ist dabei kein Zwischenprodukt.^[32]

Ende der 1970er Jahre wurde der Pharmakologe Ferid Murad erstmals auf die physiologischen Wirkungen des Stickstoffmonoxid (NO) aufmerksam. Bei Untersuchungen mit organischen Nitraten – einer Substanzgruppe, die bei akuten Brustschmerzen eingesetzt wird – entdeckte er, dass diese NO freisetzen, welches eine Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation) bewirkt. Auch der Pharmakologe Robert F. Furchgott untersuchte die Auswirkungen von Medikamenten auf die Blutgefäße. Er fand heraus, dass die innerste Gefäßschicht (Endothel) eine unbekannte Substanz (Faktor) produziert, die in der darüberliegenden Muskelschicht deren Erschlaffung (Relaxierung) herbeiführt. Da er die Substanz nicht bestimmen konnte, nannte er sie EDRF (Endothelium-derived relaxing Factor, von dem Endothel stammender, gefäßmuskulatur-erschlaffender Faktor). Erst im Laufe der 1980er Jahre gelang es, die unbekannte Substanz EDRF zu entschlüsseln. Unabhängig voneinander identifizierten Louis J. Ignarro und Robert F. Furchgott EDRF als Stickstoffmonoxid.

1998 wurde der Nobelpreis für Physiologie und Medizin an die Amerikaner Robert Furchgott, Ferid Murad und Louis J. Ignarro verliehen. Den Forschern gelang es erstmals, die große Bedeutung des NO für die Blutversorgung von Organen und dessen Rolle als Botenstoff im Organismus nachzuweisen. Mit den Erkenntnissen über NO erschließen sich somit neue Möglichkeiten bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen und den dadurch bedingten Organschäden.

NO wird unter Verbrauch von NADPH, Tetrahydrobiopterin (BH4), Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD), Flavinmononukleotid (FMN), Häm und dem Calcium-bindenden Protein (Calmodulin, CaM) durch NO-Synthasen (NOS) aus der Aminosäure L-Arginin und Sauerstoff hergestellt. Als Nebenprodukte entstehen dabei Citrullin und Wasser. Von den bisher identifizierten NOS-Isoformen sind die endotheliale NOS (eNOS) und die neuronale NOS (nNOS) konstitutiv exprimierte Enzyme. Daneben existiert eine transkriptionell induzierbare Isoform (iNOS). Alle Isoformen besitzen hohe Sequenz-Homologie mit der Cytochrom P450-Reduktase.

In Anpassung an das Leben im Hochland auf 4000 Metern verfügen Tibeter über zehnmal so viel NO im Blut wie Tieflandbewohner. Die dadurch bewirkte Verdoppelung ihres Blutflusses ermöglicht ihnen eine angemessene Sauerstoffversorgung.^[33]

Wiktionary: Stickstoffmonoxid – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

1. ↑ Sicherheitsdatenblatt Stickstoffmonoxid (PDF; 192 kB) AirLiquide.
2. ↑ ^{a b c d} Eintrag zu Stickstoffmonoxid in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2021. (JavaScript erforderlich)
3. ↑ ^{a b c d} Sicherheitsdatenblatt Stickstoffmonoxid (PDF; 201 kB) Praxair.
4. ↑ David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Dipole Moments, S. 9-51.
5. ↑ David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Index of Refraction of Gases, S. 10-254.
6. ↑ Schweizerische Unfallversicherungsanstalt (Suva): Grenzwerte – Aktuelle MAK- und BAT-Werte (Suche nach 10102-43-9 bzw. Stickstoffmonoxid), abgerufen am 16. Februar 2021.
7. ↑ British Journal of Anesthesia. Vol. 39, 1967, S. 393.
8. ↑ Naunyn-Schmiedeberg’s Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Vol. 181, 1936, S. 145.
9. ↑ Gigiena Truda i Professional'nye Zabolevaniya. Labor Hygiene and Occupational Diseases. Vol. 19(4), 1975, S. 52.
10. ↑ David R. Lide (Hrsg.): CRC Handbook of Chemistry and Physics. 90. Auflage. (Internet-Version: 2010), CRC Press / Taylor and Francis, Boca Raton FL, Standard Thermodynamic Properties of Chemical Substances, S. 5-16.
11. ↑ Patrick Horn:Aktivität und Bedeutung der erythrozytären NOS bei kardiovaskulären Risikofaktoren. (Memento vom 5. Dezember 2015 im Internet Archive; PDF; 1,1 MB)
12. ↑ Martin Ledig, Georg Wittke: Nitrat in Lebensmitteln. In: Naturwissenschaften im Unterricht. Chemie., 5 (42) 23, 1994, S. 7–12.
13. ↑ G. Brauer (Hrsg.): Handbook of Preparative Inorganic Chemistry. 2. Auflage. vol. 1, Academic Press 1963, S. 485–487.
14. ↑ ^{a b} J. Y. Dong, L. Q. Qin, Z. Zhang, Y. Zhao, J. Wang, F. Arigoni, W. Zhang: Effect of oral L-arginine supplementation on blood pressure: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. In: Am Heart. Band 162, 2011, S. 959–965.
15. ↑ ^{a b} F. Pizzarelli, R. Maas, P. Dattolo, G. Tripepi, S. Michelassi, G. D’Arrigo, M. Mieth, S. Bandinelli, L. Ferrucci, C. Zoccali: Asymmetric dimethylarginine predicts survival in the elderly. In: Age. Band 35, Nr. 6, 2013, S. 2465–2475.
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21. ↑ FDA Approval Letter. (PDF; 100 kB) FDA (englisch)
22. ↑ ^{a b} Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu INOmax (Memento vom 7. März 2009 im Internet Archive) auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur
23. ↑ Fachinformation für USA. ( PDF; 618 kB) inomax.com (englisch).
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27. ↑ Anton Hermann, Guzel F. Sitdikova, Thomas M. Weiger:Gasotransmitter: flüchtige Überträgerstoffe. Stickoxid, Kohlenmonoxid und Schwefelwasserstoff fungieren als Botenstoffe und sind physiologisch wirksam. (Memento vom 22. März 2020 im Internet Archive) (PDF) In: Ärzte Woche. Springer, New York 21. Oktober 2010 (PDF; 1,6 MB).
28. ↑ Anton Hermann, Guzel F. Sitdikova, Thomas M. Weiger:Gase als zelluläre Signalstoffe. Gasotransmitter. (Memento vom 3. Dezember 2013 im Internet Archive; PDF) In: Biologie in unserer Zeit, 40, 2010, S. 185–193; doi:10.1002/biuz.201010422.
29. ↑ ^{a b c} B. Poeggeler: Oxidative Stress und L-Arginin schützt vor nitrosativem Stress. Stickstoffmonoxid als endogener Regulator des nitrosativen Stoffwechsels. In: Perfusion, Band 25 (2), 2012, S. 40–43.
30. ↑ ^{a b c} E. Schulz, T. Gori, T. Münzel: Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. In: Hypertens Res. Band 34 (6), 2011, S. 665–673, doi:10.1038/hr.2011.39. PMID 21512515.
31. ↑ ^{a b c} I. Seljeflot, B. B. Nilsson, A. S. Westhelm, V. Bratseth, H. Arnesen: The L-arginine-asymmetric dimethylarginine ratio is strongly related to the severity of chronic heart failure. No effects of exercise training. In: J Card Fail., Band 17 (2), 2011, S. 135–142; doi:10.1016/j.cardfail.2010.09.003. PMID 21300303
32. ↑ Joseph S. Beckman, Willem H. Koppenol: Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad, and the ugly. In: AM. J. Physiol., 271/5, S. C1424; doi:10.1152/ajpcell.1996.271.5.C1424
33. ↑ S. C. Erzurum u. a.: Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans. In: PNAS, 104, November 2007, S. 17593–17598; doi:10.1073/pnas.0707462104

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