Diarylchinolin-Antibiotikum

Diarylchinolin-Antibiotika (kurz auch nur Diarylchinoline, DARQ) sind eine Gruppe von antibiotischen Substanzen, die gegen Mykobakterien wirken.

Erstes therapeutisch verwendetes Diarylchinolin ist Bedaquilin

Ihr Wirkungsmechanismus setzt an der c-Untereinheit der mykobakteriellen ATP-Synthase an, einem für den zellulären Energiestoffwechsel bedeutsamen Enzym. Die Wirkung ist bakterizid.^[1] Der Effekt auf die ATP-Synthase ist sehr spezifisch, das eukaryontische Enzym wird nicht gehemmt.^[2] Therapeutisch bedeutsam sind DARQ für die Behandlung der Tuberkulose, die gegenüber anderen Mitteln resistent ist (MDR-TB, multi drug resistant Mycobacterium tuberculosis).

Chinolin-Strukturelement der Diarylchinolin-Antibiotika

Neben dem Wirkungsmechanismus unterscheiden sich die DARQ ferner strukturell von anderen antimikrobiellen Chinolin- (u. a. Mefloquin) und Chinolonwirkstoffgruppen (z. B. Fluorchinolone). Ein wesentlicher Unterschied ist die Spezifität der funktionalisierten Seitenkette, die DARQ in Position 3 des Chinolingerüsts tragen.^[3]

Der erste zur Behandlung der MDR-Tuberkulose zugelassene Wirkstoff ist Bedaquilin. Experimentelle DARQ sind TBAJ-587 und TBAJ-876, die im Tiermodell bessere Wirksamkeit als Bedaquilin bei günstigerem Nebenwirkungsprofil gezeigt haben.^[4][5][6]

Einzelnachweise

1. ↑ A. Koul, N. Dendouga, K. Vergauwen, B. Molenberghs, L. Vranckx, R. Willebrords, Z. Ristic, H. Lill, I. Dorange, J. Guillemont, D. Bald, K. Andries: Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. In: Nature chemical biology. Band 3, Nummer 6, Juni 2007, S. 323–324, doi:10.1038/nchembio884, PMID 17496888.
2. ↑ A. C. Haagsma, R. Abdillahi-Ibrahim, M. J. Wagner, K. Krab, K. Vergauwen, J. Guillemont, K. Andries, H. Lill, A. Koul, D. Bald: Selectivity of TMC207 towards mycobacterial ATP synthase compared with that towards the eukaryotic homologue. In: Antimicrobial agents and chemotherapy. Band 53, Nummer 3, März 2009, S. 1290–1292, doi:10.1128/AAC.01393-08, PMID 19075053, PMC 2650532 (freier Volltext).
3. ↑ K. Andries u. a.: A Diarylquinoline Drug Active on the ATP Synthase of Mycobacterium tuberculosis. In: Science. Band 307, 2005, S. 223–227, doi:10.1126/science.1106753. 
4. ↑ Kiwi researchers in breakthrough treatment for deadly drug-resistant tuberculosis. Biotech New Zealand, 1. November 2019.
5. ↑ H. S. Sutherland u. a.: 3,5-Dialkoxypyridine analogues of bedaquiline are potent antituberculosis agents with minimal inhibition of the hERG channel. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 27, 2019, S. 1292–1307, doi:10.1016/j.bmc.2019.02.026. 
6. ↑ M. Krutikov u. a.: New and repurposed drugs. In: G. B. Miglioris u. a. (Hrsg.): Tuberculosis. European Respiratory Society (ERS). 2018.  (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).