Clazosentan

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Clazosentan[1]
Andere Namen	5-Methyl-pyridin-2-sulfonsäure{6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-4-yl]-pyrimidin-4-yl}amid
Summenformel	C25H23N9O6S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 180384-56-9 PubChem 6433095 ChemSpider 4938283 DrugBank DB06677 Wikidata Q1099339
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Vasodilatator
Wirkmechanismus	Endothelin-1-Rezeptorantagonist
Eigenschaften
Molare Masse	577,57 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Clazosentan ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Endothelin-Rezeptorantagonisten. Im Januar 2022 wurde es unter dem Namen Pivlaz in Japan zugelassen zur Vorbeugung gegen spezielle Hirnblutungen (aneurysmatische Subarachnoidalblutung, aSAH).^[3]

Die Entwicklung von Clazosentan begann in dem Schweizer Pharmaunternehmen Actelion und ging an dessen Spin-off Indorsia über.

Der Endothelin-1-Rezeptor ist einer der stärksten bekannten Vasokonstriktoren. Clazosentan wirkt an diesem Rezeptor als Antagonist. Nach Subarachnoidalblutungen kann eine Reizung der Blutgefäße zu einem Vasospasmus und damit verbunden zu einer Minderversorgung des Hirngewebes mit Sauerstoff führen. Eine mögliche Folge kann ein ischämischer Schlaganfall sein. Clazosentan wirkt dieser Vasokonstriktion entgegen.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 6–10 min. Arzneilich wird das Dinatriumsalz (Clazosentan-Dinatrium^[4]) verwendet.

Clazosentan wurde ab 2007 in der Phase III der klinische Studien CONSCIOUS-2 (Clazosentan to Overcome Neurological Ischemia and Infarct Occurring after Subarachnoid hemorrage) zur Behandlung von Vasospasmen nach Subarachnoidalblutungen (Blutgefässverengungen nach starken Hirnblutungen) erprobt. Es konnten keine signifikanten Wirkungen auf die Vasospasmus-bedingte Morbidität und Gesamtmortalität gefunden werden, jedoch traten vermehrt unerwünschte Effekte wie pulmonale Komplikationen, Anämien und Hypotonie auf. Auch eine weitere Studie (CONSCIOUS-3) erbrachte nicht die gewünschten Resultate.^[5]

Die Zulassung in Japan beruht auf Daten aus zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Clazosentan auf die Reduzierung von Vasospasmen und vasospasmusbedingten Morbiditäts- und Mortalitätsereignissen bei erwachsenen japanischen Patienten nach einer aneurysmatische Subarachnoidalblutung (aSAH) untersucht wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten Infusionen von entweder Clazosentan oder Placebo bis maximal 15 Tage nach Auftreten der aSAH. Die beiden Studien folgten dem gleichen Studiendesign, wobei die eine Gruppe 221 Patienten einschloss, deren Aneurysma durch chirurgisches Clipping gesichert wurde, und die andere 221 Patienten, deren Aneurysma durch endovaskuläres Coiling gesichert wurde. Beide Studien zeigten, dass Clazosentan das Auftreten von zerebraler Vasospasmus-bedingter Morbidität und Gesamtmortalität innerhalb von 6 Wochen nach aSAH statistisch signifikant reduzierte. Die Wirkung von Clazosentan auf die Gesamtmorbidität und -mortalität war auch in einer vorgeplanten Analyse der gepoolten Studien signifikant, während in den Einzelstudien ein numerischer Trend beobachtet wurde. Häufigste unerwünschte Ereignisse waren Erbrechen und Anzeichen einer Hämodilution oder Flüssigkeitsretention (Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Anämie, Pleuraerguss, Hirn- und Lungenödem).^[3]

• R. Loch Macdonald, Randall T. Higashida, Emanuela Keller, Stephan A. Mayer, Andy Molyneux, Andreas Raabe, Peter Vajkoczy, Isabel Wanke, Doris Bach, Aline Frey, Angelina Marr, Sébastien Roux, Neal Kassell: Clazosentan, an endothelin receptor antagonist, in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage undergoing surgical clipping: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial (CONSCIOUS-2). In: The Lancet. Neurology. Band 10, Nr. 7, 2011, S. 618–625, doi:10.1016/S1474-4422(11)70108-9, PMID 21640651. 
• Paul L. M. Van Giersbergen, J. Dingermanse: Tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of clazosentan, a parenteral endothelin receptor antagonist. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Band 63, Nr. 2, Februar 2007, S. 151–158, doi:10.1007/s00228-006-0117-z, PMID 16636870. 
• Paul L. M. Van Giersbergen, J. Dingermanse, K. A. Gunawardena: Influence of ethnic origin and sex on the pharmacokinetics of clazosentan. In: Journal of Clinical Pharmacology. Band 47, Nr. 11, November 2007, S. 1374–1380, doi:10.1177/0091270007307337, PMID 17906281 (sagepub.com). 

1. ↑ INN Recommended List 52, World Health Organisation (WHO), 9. September 2004.
2. ↑ Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
3. ↑ ^{a b} Idorsia receives Japanese PMDA approval of PIVLAZ (clazosentan sodium) 150 mg. In: www.globenewswire.com. 20. Januar 2022, abgerufen am 29. Januar 2022. 
4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Clazosentan-Dinatrium: CAS-Nummer: 503271-02-1, PubChem: 51346597, ChemSpider: 32697535, Wikidata: Q27236935. C₂₅H₂₁N₉Na₂O₆S, relative Molmasse 621,54 g·mol⁻¹.
5. ↑ D.H. Rhoney, K. Morbitzer, J. Hatton-Kolpek: Pharmacotherapy for Cerebral Vasospasm Prophylaxis and treatment in Subarachnoid Hemorrhage. In: Neuropharmacotherapy in Critical Illness, Gretchen Brophy (Hrsg.), Rutgers University Press, 2017; S. 144.