Kollagen-Typ 1α1

Kollagen Typ I, alpha 1
Kollagen Typ I, alpha 1
nach PDB 3HR2
Andere Namen
  • Alpha-1-Typ-I-Kollagen
  • Kollagen-alpha-1(I)-Kette
  • Kollagen-alpha-1-Kette Typ I

Vorhandene Strukturdaten: 3HQV, 1Q7D, 3EJH, 3GXE

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur162.504 Dalton / 1.464 Aminosäuren (Isoform 1)

155.178 Dalton / 1.398 Aminosäuren (Isoform 2)

152.514 Dalton / 1.374 Aminosäuren (Isoform 3)

128.538 Dalton / 1.158 Aminosäuren (Isoform 4)

Isoformen4
Bezeichner
Gen-NamenCOL1A1 EDSC, OI1, OI2, OI3, OI4
Externe IDs
Vorkommen
Übergeordnetes TaxonBilateria
Orthologe
MenschHausmaus
Entrez127712842
EnsemblENSG00000108821ENSMUSG00000001506
UniProtP02452P11087
Refseq (mRNA)NM_000088NM_007742
Refseq (Protein)NP_000079NP_031768
Genlocus Chr 17: 50.18 – 50.2 Mb Chr 11: 94.94 – 94.95 Mb
PubMed-Suche127712842

Kollagen Typ I, alpha 1, auch bekannt als Alpha-1-Typ-I-Kollagen, ist ein Protein, das im menschlichen Organismus vom Gen COL1A1 codiert wird. Bei Säugetieren ist Kollagen Typ I, ein fibrilläres Kollagen, der häufigste Kollagentyp und kommt in Haut, Sehnen, Faszien, Knochen, im Bindegewebe, Knorpeln, Gefäßen, inneren Organen, Sclera und im Dentin vor.

Genstruktur

Das Gen der α1-Kette von Kollagen Typ I besteht aus 50 Exons, von denen über die Hälfte eine Länge von 54 Basenpaaren (bp) oder das zwei- bis dreifache dieser Länge besitzen. Sie codieren für die Sequenz (G-X-Y)6 oder ein Vielfaches davon. COL1A1 befindet sich auf dem langen Chromosomenarm (q-Arm) zwischen den Chromosomenbanden 17q21.3 und 17q22.1 des Chromosoms 17. Der Genlocus umfasst 50.18 bis 50.2 Mb.

Funktion

Kollagen Typ I besitzt als Tertiärstruktur eine Tripelhelix. Es beinhaltet zwei Pro-α1(I)-Polypeptidketten, die durch das hier beschriebene Gen codiert werden, und eine Pro-α2(I)-Kette, die durch das Gen COL1A2 codiert wird, um ein Prokollagen Typ I bilden zu können. Dieses Prokollagen muss außerhalb der Zelle prozessiert werden. Die anschließende Vernetzung resultiert in einer sehr starken und reifen Kollagenfibrille Typ I.[1] Mutationen in diesem Gen werden mit der Erbkrankheit Osteogenesis imperfecta Typ I–IV, dem Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VIIA, der Infantilen kortikalen Hyperostose und der Idiopathischen juvenilen Osteoporose assoziiert. Reziproke Translokationen zwischen den Chromosomen 17 und 22, wo sich das Gen für einen Platelet-derived growth factor (PDGF) befindet, werden mit einem partikularen Typ eines Hauttumors, welches Dermatofibrosarcoma protuberans genannt wird, das durch die unregelmäßige Expression des Wachstumsfaktors entstehen kann, assoziiert.[2] Des Weiteren lokalisiert sich das Gen im Extrazellularraum und im Nukleus, seltener im Cytoskelett, Lysosom und Zellmembran.[3]

Interaktion mit anderen Proteinen

COL1A1 interagiert insgesamt mit 27 Proteinen:[3]

  • FLT4
  • ITGA1
  • LEPRE1
  • FIGF
  • STAT6
  • LEPREL1
  • ITGA11
  • FN1
  • GTF3A
  • MRC2
  • TRAM2

Klinische Signifikanz

Mutationen im Gen COL1A1 könnten folgende Krankheiten verursachen:

  • Ehlers-Danlos-Syndrom, Arthrochalasie Typ: Bei diesem Syndrom kann eine Mutation in den ersten 90 Monomeren in der helikalen Region des α1(I)-Kollagens nachgewiesen werden. Dieses Syndrom wurde in vitro und perizellulär untersucht. Es wurde bewiesen, dass diese Mutation die Spaltung des Prokollagen-Typ-I-N-Propeptid (PINP) durch das Enzym ADAMTS2 (Prokollagen-Typ-I-N-Proteinase) verhindert beziehungsweise verzögert. Das Prokollagen mutiert zum α1(III)-pN-Kollagen und integriert sich effektiv in die extrazelluläre Matrix durch Fibroblasten und Osteoblasten. Der Durchmesser von dermalen Kollagenfibrillen dezimiert sich vehement und es begünstigt die Integration von α1(III)-pN-Kollagen in Fibrillen in vivo. Das Prokollagen trennt die Proteindomäne, welches eine hohe thermische Stabilität besaß, in den ersten 90 Monomeren am N-Terminus des Kollagens Typ I und modifiziert die Sekundärstruktur des adjazenten Enzyms ADAMTS2. Dementsprechend ist diese Mutation verantwortlich für die Fragilität der Knochen, dünne Haut, Hüftluxation und eine ausgeprägte Überbeweglichkeit der Gelenke.[4]
  • Ehlers-Danlos-Syndrom, Klassischer Typ: Die Mutation wird durch die Substitution der Aminosäure Cystein mit Arginin an der Position 134 des α1-Strangs Typ I-Kollagen verursacht (die Mutation kann auch als Arg134Cys bezeichnet werden). Der Argininrest ist hochkonserviert und befindet sich an der X-Position des Gly-X-Y-Tripletts. Als Konsequenz bilden sich intermolekulare Disulfidbrücken, die zu einer Kollagen-Typ-I-Aggregation führen, die in den Zellen beibehalten werden. Das modifizierte Protein interagiert abnorm mit anderen kollagenbildenden Proteinen und die Strukturen der Kollagenfibrille Typ I werden zerstört. Forscher vermuten, dass diese Zerstörung des Kollagens bestimmte Anzeichen und Symptome dieses Syndroms hervorrufen.[5]
  • Osteogenesis imperfecta Typ I (OI1): Osteogenesis imperfecta ist die häufigste Erbkrankheit, die im Gen COL1A1 verursacht wird. Diese Erbkrankheit wird durch eine Punktmutation verursacht, genauer durch eine Transition. Es findet eine G-A-Transition an der ersten Position der 5′ splice site des Introns an der Position 26 statt, welches von der reifen mRNA aufgenommen wird. Dadurch wird die Leistung der mRNA verringert, was zu einer verminderten Produktion von Pro-alpha-1(I)-Ketten während der Translation in den Fibroblasten führt. Die Synthese des Kollagens wird vermindert. Es führt meistens zu minimalen Knochenverformungen und einer geminderten Muskelkraft.[6]
  • Osteogenesis imperfecta Typ II (OI2): Bei diesem Typ produzieren die Fibroblasten zwei unterschiedliche Pro-alpha-1(I)-Ketten. Die eine Kette ist normal, die andere Kette wird als Bromcyanpeptid alpha-1(I)CB6 identifiziert, das die Aminosäure Cystein am C-Terminus beinhaltet. Diese mutierte Kette unterzog sich einer posttranslationalen Modifikation, was zu einer vermehrten Lysylhydroxylierung und einer Hydroxylysylglykosylierung führte. Dadurch wird die richtige „Verdrillung“ der Kollagentripelhelix behindert, wodurch es zum Verlust der Stabilität kommt. Grund für die Mutation ist eine Punktmutation, genauer eine Transversion. Die Aminosäure Glycin wurde gegen Cystein substituiert. Aufgrund dieser Substitution wird die Synthese des Kollagens reduziert.[7]
  • Osteogenesis imperfecta Typ III (OI3): Ursache für diesen Typ ist auch eine Punktmutation, genauer eine Transversion. Glycin wurde an der Position 526 der Pro-alpha-1(I)-Kette gegen Cystein substituiert, welches zu einer Hemmung der Interaktion zwischen essenziellen Proteinketten führt. Auch die Kollagen-Typ-I-Produktion wird aufgrund der Unfähigkeit des Prokollagenstranges eine Tripelhelix zu formen gehemmt, was sich negativ auf das Gewebe auswirkt.[8]
  • Osteogenesis imperfecta Typ IV (OI4): Dieser Typ ist auf eine Punktmutation, genauer auf eine Transition, zurückzuführen. Der Fibroblast produziert, ähnlich wie bei OI2, zwei verschiedene Pro-alpha-1(I)-Ketten. Die eine ist normal, wohingegen die andere Kette als Bromcyanpeptid alpha-1(I)CB6 identifiziert wird. Ursache ist eine Substitution von Guanin mit Alanin, was zu einer Substitution von Glycin gegen Serin an der Position 832 führte. All dies führt zu einer Behinderung der Bildung eines reifen Tripelhelixmoleküls und unterbindet die Produktion vom Kollagen Typ I.[9]
  • Osteogenesis imperfecta bei Tieren: Auch bei den Hunderassen Retriever und Beagle wurden Mutationen in diesem Gen als Ursache für Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) beschrieben.[10]
  • Infantile kortikale Hyperostose: Diese limitierte Erkrankung wird durch eine Arg836Cys-Mutation am COL1A1-Gen verursacht. Darauffolgend produzieren die Fibroblasten abnorme dimere α1(I)-Ketten, welche das Alpha-1-Typ-I-Kollagen beeinflussen und zu einer Heterozygotie führen. Die dermalen Kollagenfibrillen sind länger, variabler in Gestalt und Größe und weisen eine geringere Dichte auf.[12]

Tiermodell

Um ein Tiermodell für die sporadische letale Variante der Osteogenesis imperfecta, die durch eine In-frame-Deletion hervorgerufen wird, zu generieren, wurden transgene Mäuse mit einer Deletion des humanen Gens generiert. Eine Mauslinie mit moderater Expression wies in ungefähr 6 % der transgenen Mäuse einen letalen Phänotyp mit einer extensiven Fraktur bei der Geburt auf, während in 33 % die Fraktur nicht letal war. Die verbleibenden 61 % der transgenen Mäuse wiesen keine apparenten Frakturen auf.[13] In einem anderen Tiermodell wiesen Mäuse mit einer gezielten Mutation im COL1A1-Gen eine okuläre Hypertension (Augeninnenhochdruck) auf, da das Protein COL1A1 von einer Kollagenase nicht mehr als Substrat anerkannt wird. Forscher vermuten eine Assoziation zwischen dem Augeninnendruck und der Bewegung von Kollagenfibrillen.[1]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Kollagen-Typ 1α1. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  2. ↑ COL1A1 collagen, type I, alpha 1 (human)
  3. ↑ a b Kollagen-Typ 1α1. In: GeneCards (englisch).
  4. ↑ Wayne A. Cabral, Elena Makareeva: Mutations Near Amino End of α1(I) Collagen Cause Combined Osteogenesis Imperfecta/Ehlers-Danlos Syndrome by Interference with N-propeptide Processing. In: The Journal of Biological Chemistry (jbc). 22. Februar 2005. doi:10.1074/jbc.M414698200.
  5. ↑ Lieve Nuytinck, Margarida Freund: Classical Ehlers-Danlos Syndrome Caused by a Mutation in Type I Collagen. In: The American Journal of Human Genetics (AJHG). 17. März 2000, S. 1398–1402. doi:10.1086/302859. PMID 10739762. PMC 1288203 (freier Volltext).
  6. ↑ D. W. Rowe, J. R. Shapiro: Diminished type I collagen synthesis and reduced alpha 1(I) collagen messenger RNA in cultured fibroblasts from patients with dominantly inherited (type I) osteogenesis imperfecta.. In: The Journal of Clinical Investigation (JCI). 1. August 1985, S. 604–611.
  7. ↑ Beat U. Steinmann, George R. Martin: Synthesis and degradation of collagen by skin fibroblasts from controls and from patients with osteogenesis imperfecta. In: FEBS Letters. 101, Nr. 2, 15. Mai 1979, S. 269–272. doi:10.1016/0014-5793(79)81023-6.@1@2Vorlage:Toter Link/www.febsletters.org (Seite nicht mehr abrufbar, Suche in Webarchiven)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
  8. ↑ B. J. Starman, D. Eyre: Osteogenesis imperfecta. The position of substitution for glycine by cysteine in the triple helical domain of the pro alpha 1(I) chains of type I collagen determines the clinical phenotype.. In: The Journal of Clinical Investigation (JCI). 1. Oktober 1989, S. 1206–1214.
  9. ↑ Joan C. Marini, Dorothy K. Grange: Detection of a point mutation in one alpha-1(I) collagen allele (COL1A1) by RNA/RNA hybrid analysis.. (PDF; 7,49 MB) In: The Journal of Biological Chemistry (jbc). 264, Nr. 20, 15. Juli 1989, S. 11893–11900.
  10. ↑ Ekkehard Schütz u. a.: Osteogenesis imperfecta beim Dackel. In: Kleintierpraxis. 57 (2012), S. 57–62.
  11. ↑ Struan F. A. Grant, David M. Reid: Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Sp1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene.. In: Nature Genetics. 1996, S. 203–205. doi:10.1038/ng1096-203. PMID 8841196.
  12. ↑ Robert C. Gensure, Outi Mäkitie: A novel COL1A1 mutation in infantile cortical hyperostosis (Caffey disease) expands the spectrum of collagen-related disorders.. In: The Journal of Biological Chemistry (jbc). 115, 2. Mai 2005.
  13. ↑ R. Pereira, J. S. Khillan: Transgenic mice expressing a partially deleted gene for type I procollagen (COL1A1). A breeding line with a phenotype of spontaneous fractures and decreased bone collagen and mineral.. In: The Journal of Clinical Investigation (JCI). 1. Februar 1993. doi:10.1172/JCI116252.

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COL1A1 protein - PDB rendering based on 1y0f