Antithrombin III

Antithrombin III
Kalottenmodell nach PDB 1E03
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	432 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	SERPINC1
Externe IDs	OMIM: 107300 UniProt: P01008 CAS-Nummer: 90170-80-2
Arzneistoffangaben
ATC-Code	B01AB02
Wirkstoffklasse	Antikoagulans
Inhibitorklassifikation
MEROPS	I04.018
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Wirbeltiere[1]

Antithrombin III (AT III) oder Antithrombin (AT) ist ein endogenes in der Leber synthetisiertes Serpin und einer der wichtigsten natürlichen Hemmstoffe der Blutgerinnung.

Wirkung

Antithrombin hemmt die Serinproteasen der plasmatischen Gerinnung, baut Thrombin (Faktor IIa) proteolytisch ab und aktiviert an den Endothelzellen die Synthese des t-PA (Plasminogenaktivator vom Gewebetyp).

Antithrombin wird durch Heparin in seiner Wirksamkeit verstärkt und beschleunigt (etwa 1000-fach). Ein Mangel an Antithrombin III^[2] kann also eine Unwirksamkeit des Heparins oder einen hohen Heparinbedarf zur Folge haben.^[3] Nach Operationen sinkt das AT III regelmäßig ab.^[4] Es ist daher nur eingeschränkt geeignet, eine Verbrauchskoagulopathie nachzuweisen.

Therapeutische Verwendung

Zur Substitution bei einem Antithrombinmangel wird AT III langsam intravenös verabreicht. AT III wird aus mittels Blutspende gewonnenem menschlichen Plasmaprotein durch Fraktionierung gewonnen (Antithrombin aus Humanplasma, hpAT) oder aus der Milch gentechnisch veränderter Säugetiere isoliert (rekombinantes humanes Antithrombin, rhAT).

Antithrombin aus Humanplasma

Die Dosierung von 1 IE/kg erhöht den AT III-Spiegel um etwa 1–1,5 % (Handelsnamen von Antithrombin-III-Konzentraten: Anbinex, Kybernin, Atenativ).

Rekombinantes humanes Antithrombin

Die Milch von genetisch veränderten Ziegen aus den Farmen des US-Unternehmens GTC Biotherapeutics enthält das rekombinante humane Antithrombin, das den internationalen Freinamen Antithrombin alfa trägt, in einer Konzentration von bis zu 10 g pro Liter Milch.^[5] Unter dem Handelsnamen ATryn wurde es im Juli 2006 für den europäischen^[6] und im Februar 2009 für den US-amerikanischen Markt^[7] zugelassen zur Vorbeugung gegen eine venöse Thromboembolie bei chirurgischen Eingriffen an Patienten mit erblich bedingtem Antithrombinmangel. Angestrebt wird die Indikationserweiterung auch für Patienten, bei denen solch ein Mangel nicht erblich bedingt ist.^[8] Antithrombin alfa ist der erste Arzneistoff, der unter Verwendung von gentechnisch gezeugten Tieren hergestellt wird.^[8] GTC wählte deswegen Ziegen für den Prozess aus, weil sie sich schneller reproduzieren als Rinder und mehr Protein erzeugen als Hasen oder Mäuse^[9] und gibt an, dass eine genetisch veränderte Ziege pro Jahr dieselbe Menge Antithrombin produzieren kann wie 90.000 Blutspenden.^[10] Die gentechnische Manipulation erfolgt durch Mikroinjektion von humanen Antithrombin-Genen in den Zellkern eines Ziegenembryos.^[11] Parallel mit dem pharmazeutischen Regulierungsausschuss (pharmaceutical regulatory board) der FDA genehmigte das Center for Veterinary Medicine den genetischen Aufbau der Ziegen für die Arzneistoffproduktion.^[8]

Eigenschaften

Antithrombin ist ein Glycoprotein, dessen Proteinkomponente aus 432 Aminosäuren besteht und bei aus Humanplasma gewonnenem Antithrombin (hpAT) und dem rekombinant hergestellten Antithrombin (rhAT) identisch ist. Unterschiede bestehen dagegen in der Glykosylierung, d. h. Art und Zahl der Zuckerketten, die an das Protein angehängt werden. Daraus resultiert eine deutlich unterschiedliche Bindungsaffinität gegenüber Heparin, die für rhAT in vitro circa viermal stärker ist als die des hpAT.^[12]

Die inhibierende Aktivität von rhAT und hpAT auf Thrombin (Faktor IIa) und den Faktor Xa ist etwa gleich. Sie beruht auf der Komplexbildung zwischen Antithrombin und dem Gerinnungsenzym. Die Bildung der Komplexe findet langsam statt, ihr Abbau erfolgt im retikuloendothelialen System.^[12] Heparin beschleunigt die Bildung des Antithrombin-Gerinnungsenzym-Komplexes um das etwa 1000-fache. Die Antithrombinkonzentration im menschlichen Plasma beträgt normalerweise 12,5–15 mg/dl. Die Antithrombin-Aktivität von 1 ml normalem Humanplasma beträgt definitionsgemäß 1 Internationale Einheit (IE) pro Milliliter, was auch mit 100 % gleichgesetzt wird.

Literatur

• Sabine Panzer-Heinig: Das Antithrombin (III) – Referenzwerterstellung für das Kindesalter. Bedeutung für die DIC 1992 versus 2007. 18. August 2009 (124 S., fu-berlin.de – Dissertation). 
• Soler E, Thépot D, Rival-Gervier S, Jolivet G, Houdebine LM: Preparation of recombinant proteins in milk to improve human and animal health. In: Reprod. Nutr. Dev. 46. Jahrgang, Nr. 5, 2006, S. 579–88, doi:10.1051/rnd:2006029, PMID 17107647 (edpsciences.org). 

Weblinks

• Wolfgang Hübl: Informationsseite zu Antithrombin III
• P D’Eustachio: Common Pathway of Fibrin Clot Formation. In: reactome.org. EBI, 24. August 2004, abgerufen am 29. Oktober 2010. 

Einzelnachweise

1. ↑ Vorkommen bei MEROPS
2. ↑ Vgl. E. Thaler: Pathogenese und klinische Bedeutung des erworbenen Antithrombin III Mangels in der Inneren Medizin. In: Wiener klinische Wochenschrift. Band 93, 1981, S. 563–572.
3. ↑ Vgl. auch W. Dietrich und andere: Antithrombin III Substitution zur Optimierung der Heparinwirkung während extrakorporaler Zirkulation in der Herzchirurgie. In: Der Anaesthesist. Band 33, 1984, S. 422–428.
4. ↑ Abhängig auch von Art und Dauer des Eingriffs und dem Patientenzustand. Vgl. etwa H. Gombotz, H. Metzler, K. Hiotakis, P. Rehak: Antithrombin-III-Verhalten bei offenen Herzoperationen im Säuglings- und Kleinkindalter. In: Anästhesie Intensivtherapie Notfallmedizin. Band 21, Nr. 1, 1986, S. 9–12.
5. ↑ Medikamente von Ziegen, Kühen und Hühnern. heise.de, 23. Juni 2008.
6. ↑ ATryn: Öffentlicher Beurteilungsbericht und Produktinformation. Europäische Arzneimittelagentur, 21. August 2009.
7. ↑ Susan Heavey: U.S. approves first drug from DNA-altered animals, Reuters, 6. Februar 2009. Abgerufen im 7. Februar 2009. 
8. ↑ ^{a b c} Catherine Larkin: GTC Drug Is First From Genetically Engineered Animals, Bloomberg, 6. Februar 2009. Abgerufen im 7. Februar 2009. 
9. ↑ Gary Stix: The Land of Milk and Money, Scientific American, 15. Januar 2009. Abgerufen im 11. Februar 2009. 
10. ↑ Andrew Pollack: F.D.A. Approves Drug From Gene-Altered Goats. (Nicht mehr online verfügbar.) Archiviert vom Original am 11. Februar 2009; abgerufen am 7. Februar 2009 (englisch).  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.heraldtribune.com 
11. ↑ Phillip B. C Jones: European Regulators Curdle Plans for Goat Milk Human Antithrombin. April 2006, abgerufen am 7. Februar 2009 (englisch). 
12. ↑ ^{a b} Scientific Discussion (PDF; 779 kB) Europäische Arzneimittelagentur, abgerufen 8. April 2010.

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